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Medicine

Eine Methode der trigonometrischen Modellierung der saisonalen Schwankungen mit Multipler Sklerose Relapse Daten zeigten,

Published: December 9, 2015 doi: 10.3791/53169
Automatic Translation
1,2, 3, 4, 1,2
1Department of Neurology, Royal Melbourne Hospital, 2Department of Medicine (RMH), The University of Melbourne, 3Department of Neurology, Ulster Hospital, 4National Centre for Epidemiology and Population Health, Australian National University

Introduction

Die häufigste Form der Multiplen Sklerose (MS) ist schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS). RRMS durch episodische Verschlechterungen der neurologische Funktion, gefolgt von teilweise oder vollständige Erholung gekennzeichnet. Global die Inzidenz und Prävalenz von MS mit zunehmendem Abstand vom Äquator in beiden Hemisphären. 1-3, ob die Häufigkeit von Rückfällen Ereignisse, die in RRMS spezifisch auftreten variieren auch mit dem Breitengrad und ob es irgendeine zugrundeliegende jahreszeitlichen Schwankungen bei solchen Verein, bleibt unklar. Bis heute Untersuchungen zu Saisonalität in Rückfall Timing haben, um einzelne klinischen Zentren beschränkt, die Begrenzung keine Rückschlüsse auf saisonale Trends im Rückfall Zeitpunkt in Einzel geografischen Standorten und somit nicht in der Lage zu erkunden breiteren Breiteneinflüssen. 4-14 Diese Studien wurden weiter durch kleine Probe begrenzt Größen und spärliche Rückfalldaten. A 2000 Meta-Analyse von zehn Studien von klinischen Zentren in Europa, den Vereinigten Staaten und Kanada, wo jeder Studie ein Minimum von dreißig Fällen den Hinweis auf die Saison-of-Auftreten von Rückfällen, beschrieb einen klaren Trend-Saison in den Zeitpunkt der Rückfall Entstehung, mit Rückfällen Höchststand im Frühjahr und mit einem Winter-Wanne 4 . Ähnliche zyklischen Jahres Trends im Auftreten haben in den Folge in Japan 15 und Spanien 16 beobachtet worden, wenn auch kleinere, Studien. Doch eine vergleichbare USA Studie versäumt, dieses Muster 17 zu bestätigen. Bisher wurden diese Studien und Beobachtungen zur Nordhalbkugel beschränkt. Die MSBase Studiengruppe analysierte kürzlich einen großen globalen Datensatz von MS-Schüben über beiden nördlichen und südlichen Hemisphäre auf saisonale Trends im Zeitpunkt der Rückfall Entstehung neben Breiten Einflüsse auf die Beziehung zwischen Spitzenrezidivwahrscheinlichkeit und saisonale ultraviolette Strahlung (UVR) Wanne 18 zu erkunden . Im Mittelpunkt dieser Verfahren war die Anwendung trigonometrischer Regressionszu visualisieren und auszuwerten Trends im Timing eines Rückwirkungseintritt und UVR Verteilungen.

Das übergeordnete Ziel dieser Studie war es, die Hypothese, die zeitliche Änderung im Timing des Rückfalls Einsetzen in MS variiert erwartungsgemäß mit Saison sowohl in den nördlichen und südlichen Hemisphäre zu testen und diese Saisonalität wurde durch den Breitengrad beeinflusst. Das Grundprinzip für die Verwendung von trigonometrischen Modellierung, um diese Fragen zu untersuchen war seine Flexibilität zum Charakterisieren zwei- oder dreidimensionaler Phänomene, die bekanntlich oder vermutlich diskreten, vorhersagbare und konsistente Formen oder Muster, zu beschreiben, wie die jährlichen Zyklus der Spitzen und Täler allgemein in biologischen oder epidemiologischen Phänomene besitzen saisonale beobachtet. 19-22 Ein Nachteil der herkömmlichen Zeitreihenanalysen, einschließlich Fourier-Analyse ist die Annahme, dass die Zeit-Serien werden oft durch stochastische Prozesse gekennzeichnet. 21,23,24 Dagegen Einbeziehung trigonometrischen Funktionen into einer Regressionstyp-Modell hat den Vorteil, sowohl die Erleichterung Erforschung der regelmäßige und systematische Strukturen in periodischen Daten, während die Nutzung der Regressionsmodellstruktur zu anderen Korrelate zu erkunden oder passen für Störfaktoren der Saisonalität.

Trigonometrische Regression wurde bereits weit verbreitet in der medizinischen epidemiologischen Literatur verwendet worden, um die Zeitlichkeit in Themen so vielfältig ansteckende Krankheit-Outbreak-Detection, die Rolle des circadianen Rhythmen in der alles von autonomen Nervensystems Dysfunktion zu einer Frühplazentalösung bis hin zu saisonalen Korrelate von angeborenen Fehlbildungen und der Zeitpunkt zu erkunden Präsentationen der Unfall- und Notfall. 25-32 Eine solche Modellierung erfordert in der Regel größeren Stichproben als herkömmliche Zeitreihenanalysen und da dies das ist das erste Mal, es hat zu einem globalen Datensatz von MS Rückfall Einsetzen angewendet. Trigonometrische Regression, wie hier beschrieben ist, geeignetes Werkzeug für Ermittler zu erforschen jede phenomena, die systematisch über die Zeit bekannt ist, oder des Radfahrens vermutet. Nicht nur eine solche Modellierung Hilfe charakterisieren und zu visualisieren, diese Muster, es erlaubt ferner den Anwender auf die Treiber und korreliert diese Trends zu erforschen.

In Bezug auf die spezifischen Beispiel der MS Rückfall Auftreten hier präsentierten, den Einsatz von Streu und Reststücke zu visualisieren und zu beurteilen, wie eng eine Hypothese aufgestellt, trigonometrische Modellform passt die Daten bildet die kritische Schritt bei der Bestimmung: 1), ob die beobachteten Daten liefern ausreichende Beweise für die Unterstützung eine Hypothese der Saisonalität oder andere zeitliche Trends in den Zeitpunkt der Rückfall Entstehung; und 2) ob die Häufigkeit und Anordnung der Sinus- und Kosinus-Funktionen, die eine bestimmte trigonometrische Modell zu definieren ist ausreichend, um die Verwendung dieses Modells für nachfolgende Inferenz und Vorhersage zu ermöglichen. Regression Modellierung erlaubt auch Steuer für wichtige Störfaktoren jeglicher beobachteten saisonalen oder Breitenwirkung wie PatientenebeneNeigungen eines Rückfalls, insbesondere Faktoren, die an sich zeitveränderlichen, wie beispielsweise die Dauer der Vor-Rückfall Einwirkung von krankheitsmodifizierenden Medikament (DMD) Behandlung. Isolieren unabhängigen geografische und zeitliche Prädiktoren und Korrelate der Rückfall Entstehung Zeitpunkt in MS hat das Potenzial, die biologische Untersuchung der Mechanismen der Rückfallereignisse, die wiederum die Entwicklung zukünftiger Behandlungsmaßnahmen zur Vermeidung oder Verzögerung der Krankheits Exazerbation richtet informieren zu führen.

Die MSBase Registry

MS-Patienten beiträgt Rezidiv Daten für diese Analyse wurden durch die internationale MSBase Register bezogen. Gegründet im Jahr 2004, die Registrierung in Längsrichtung sammelt demografische, Krankheitsaktivität, der klinischen Untersuchung und Ermittlungen Eigenschaften und Metriken aus mündigen Patienten die Teilnahme an MS-Klinik mit Hilfe eines Internet-basierten, Arzt-Besitz und wird betrieben System. 33 Mitgliedzentren folgen einem gemeinsamen Protocol, die die minimale Datenmenge erforderlich definiert, um zu vereinbarten regelmäßigen Abständen übertragen werden, um sicherzustellen, Outcome-Daten, wie beispielsweise Rückfallereignisse werden konsequent und prospektiv zusammengestellt. Das Datum der Rückfall Entstehung als verbindliche Mindestdatensatz variablen enthalten. Neben relevanten klinischen Daten mit diesen Rückfall Ereignissen verbunden wird allgemein gesammelt einschließlich Kortikosteroid-Behandlung und Funktionssystem betroffen. Die Verwendung des gemeinsamen iMed Dateneingabesystem gewährleistet ferner einen einheitlichen Ansatz für Zentren zur Datensammlung und Berichterstellung. Das Projekt hält Human Research Ethics Committee Genehmigung oder Befreiung bei jedem Beitrag Zentrum. Einwilligungserklärung nach den örtlichen Gesetzen von allen Patienten eingeschlossen in die Analyse ist zwingend erforderlich.

Einschlusskriterien

Insgesamt wurden 9811 Patienten beiträgt 32.762 Rezidiv Ereignisse wurden in die Analyse einbezogen. Klinische MS-Zentren mit einem Minimum von 20 registrierten Patienten zugestimmt, uploaDED und in der Registry ab dem 1. Dezember 2013 (Datum der Datenerfassung) verfolgt wurden für die Aufnahme in die Analyse. Um sicherzustellen, dass alle Rückfallereignisse in die Analyse einbezogen wurden prospektiv beobachtet, nur Rückfall Onsets datiert nach dem ersten aufgezeichneten Patientenstellung der Behinderung (mit der Kurtzke Expanded Disability Status Score (EDSS)) wurden in die Analyse einbezogen. Alle Patienten beiträgt Rückfalldaten auf die Analyse erfüllt formalen Diagnosekriterien für MS. 34,35

Meßergebnisse

Diese Studie als zwei primäre Ergebnisse: 1), ob es zeitliche Variation in der Rückfallwahrscheinlichkeit Einsetzen auf der Ebene der geografischen Lage, der Hemisphäre und / oder global; und 2), ob es eine Beziehung zwischen der Breite und der Verzögerung in Monaten zwischen dem Zeitpunkt der saisonalen UVR Trog und die anschließende Spitzenrezidivwahrscheinlichkeit Datum. Die MSBase Studiengruppe hypotheso bemessen, dass als absolute Vitamin D-Spiegel niedriger sind in den Regionen weiter von Equator und standortspezifische saisonale Bevölkerungsebene Vitamin-D-Nadir entfernt werden wahrscheinlich früher nach der Wintersonnenwende in so entfernten Orten zu erreichen, dann ist die Wirkung des niedrigen Vitamin D-Spiegel auf erhöhte MS Rückfallwahrscheinlichkeit würde in ähnlicher Weise beschreiben, wie zeitliche und Breitenmuster.

Relapse Definition und Termine

Ein Rückfall wurde als Auftreten neuer Symptome oder Verschlechterung bestehender Symptome anhaltend für mindestens 24 Stunden in Abwesenheit von gleichzeitigen Krankheit oder Fieber definiert und auftretende mindestens 30 Tagen nach einer früheren Attacke. Diese Definition wurde zuvor in einer MSBase Rückfall-Phänotyp-Analyse angewandt. 36 Der Beobachtungszeitraum für die jeweiligen Patienten, über die Rückfallereignisse beobachtet wurde als den Zeitraum von dem Zeitpunkt der ersten EDSS Einschätzung bis zum Datum des letzten festgelegt werdenEDSS Beurteilung in der Registrierung vor den Daten des Datenextrakt und Zusammenstellung erfasst. In Fällen, wo der genaue Tag der Rückfall Entstehung war nicht verfügbar oder nicht in der Lage für einen bestimmten Monat ermittelt werden kann, verwendet Kliniken entweder der 1. oder 15. Tag des Monats als Standarddaten. Von den 32.762 Rückfällen in diesem Bericht analysiert wurden 7913 (24,2%) und 4594 (14,0%) am 1. und 15. Tag des Monats, jeweils aufgezeichnet, deutlich höher als die Anteile an jedem anderen Tag des Monats, die reichten aufgezeichnet von 0,8% bis 5,6%. Um dies zu korrigieren, Rückfälle aufgezeichnet entweder der 1. der 15. Tag des Monats, wurden zu einem Tag innerhalb von 15 Tage-Intervall jeder Seite dieser beiden Standarddaten randomisiert. Die interne Validität dieses Ansatzes wurde durch Sensitivitätsanalysen bestätigt, die zeigten, dass die modellierten Schätzung der Spitzenrückfall Datum unter Standarddatum Randomisierung war nicht signifikant verschieden von einem model entweder die ursprüngliche berichteten Daten oder ohne Standarddaten vollständig.

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Protocol

HINWEIS: Jeder beschriebenen entspricht einem Schnitt von Stata-Code mit der gleichen Anzahl in der Code-Datei bereitgestellt Schritt. Stata Befehlsnamen wurden in dem folgenden Protokoll kursiv worden.

1. Bereiten Sie und Plot der beobachteten Relapse Onset Daten

  1. Öffnen Sie eine do-Datei, indem Sie auf den Button "Neu Do-Datei-Editor" und verwenden Sie die Erzeugung Befehl, um die Anzahl der Rückfall Onsets zu jeder der zwölf Kalendermonate für jede der drei geografischen Ebenen vom berechnen modelliert werden: Ort, Hemisphäre und global. Aktionsbefehl, indem Sie auf die Aktionstaste "Execute (do)" do-Datei in der Do-File.
  2. Verwenden Sie die swilk oder sktest Befehl, um die zugrunde liegende Verteilung der Rückfall zählt für Normalität mit einem Shapiro-Wilk oder modifizierte Jarque-Bera-Test für Standort Gesamtrückfall Daten zu testen oder disaggregieren Patientenebene Rückfalldaten auf. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
    38,39.
  3. Verwenden Sie den Befehl zu erzeugen, um eine neue Variable "north_month" für die südliche Hemisphäre Kalendermonate nach sechs Offset zum Plotten von beiden nördlichen und südlichen Hemisphäre Rückfälle nach Saison entlang der gleichen horizontalen Achse erlauben erstellen. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
    1. Graph ein Streudiagramm der beobachteten monatlichen Rückfall Onsets mit Rezidiv Frequenz auf der y-Achse und Kalendermonat auf der x-Achse für jede Halbkugel mit dem Befehl twoway streuen. Wiederholen Sie für jeden Standort. Beachten Sie Muster von Höhen und Tiefen in Rückfall Entstehung im Kalenderjahr durch Betrachten jeder Parzelle in der Grafik-Viewer öffnet sich automatisch, um die Bildschirm.
  4. Verwenden Sie den Befehl, um Radarziehen Radargrundstücke der Verteilung der Rezidivhäufigkeit nach Kalendermonaten mit je Radarachse der Aufnahme eines einzigen Monat im Uhrzeigersinn angeordnet. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
    1. Wiederholen Sie dies für alle Standorte. Beachten Sie Muster von Höhen und Tiefen in Rückfall Entstehung im Kalenderjahr durch Betrachten jeder Parzelle in der Grafik-Viewer öffnet sich automatisch, um die Bildschirm.
  5. Führen Sie den Befehl Seast auf ein Edwards Test der Saisonalität in den beobachteten Rückfall Daten. 40-42 Wiederholen Sie für alle geografischen Ebenen.

2. Modellbildung und Auswahl

  1. Verwenden Sie den Befehl zu erzeugen, um die jährlichen Zyklus Sinus- und Cosinus-trigonometrische Funktionen, um in der Regression verwendet werden soll. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
  2. Verwenden Sie den Befehl regress geben Sie die Form der Basismodell mit Rückfallzahl als abhängige Zielvariable und die Sinus- und Cosinus-Begriffe berechnetin Schritt 2.1 als primäre erklärenden Variablen.
    1. In standortspezifischen UVR 37 zu dem Basismodell als zusätzliche Stell Kovariate und verwenden Sie das Gewicht aweight Option analytischen, um das Modell für die Anzahl der Patienten, die von jedem Standort beigetragen gewichten. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
      ANMERKUNG: Notieren Sie die Modellbestimmungskoeffizient (R 2) und dem Restfehler im Ergebnisfenster, die automatisch öffnet, um zu screenen. UV-Strahlung: Tagesdurchschnitt erythemwirksamen gewichteten Umgebungs UVR für jeden Monat 1979-2004 inclusive wurde von der National Aeronautics and Space Administration Erdsonde Gesamt Ozone Mapping Spectrometer sourced für alle einzelnen Standorten in der Analyse berücksichtigt 37.
  3. Lagern Sie das Modell vorhergesagt monatlichen log (Rückfall) mit Hilfe des Befehls vorherzusagen. Convert Log Rückfälle zurück zu ganzzahligen Rückfallzahlen durch Potenzieren des log (Rezidiv) tige Verwendung des generaß Befehl. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)". Wiederholen Sie dies für alle Standorte.
  4. Überlagern die potenziert prognostizierten monatlichen Rückfall Schätzungen von 2,3 über den beobachteten monatlichen Rückfalls Daten über die Befehls twoway streuen. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
    1. Wiederholen Sie dies für alle Standorte. Informieren Sie sich über jedes Grundstück in der Grafik-Viewer.
  5. Verwenden Sie den Befehl Regress, den in 2.2 festgelegten Modell durch Hinzufügen eines zusätzlichen harmonischen Sinus / Cosinus-pair zu erweitern. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
    HINWEIS: Nehmen Sie den Restfehler und das Bestimmtheitsmaß. Sparen Sie und verwandeln Modellschätzungen nach 2.3 und Grundstück Modell schätzt auf beobachteten Daten per 2.4. Wiederholen Sie dies für alle Standorte.
  6. Verwenden Sie den Befehl Regress, den in 2.2 festgelegten Modell weiter ausbauen, indem zwei zusätzliche Harmonische Sinus / Cosinus-Paare. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
    ANMERKUNG: Notieren Sie die Residuen und den Koeffizienten derBestimmung. Vergleichen dieses Modells direkt mit dem Basismodell mit einem Likelihood Ratio Test. Verwenden Sie den ic post-Schätzbefehl estat zu Akaike und Bayes-Informationskriterien generieren. Sparen Sie und verwandeln Modellschätzungen nach 2.3 und Grundstück Modell schätzt auf beobachteten Daten per 2.4. Wiederholen Sie dies für alle geografischen Ebenen.

3. Estimating Spitzen Relapse Probability

  1. Verwenden Sie die nichtlineare Kombination von Schätzfunktion (nlcom), um die Punktschätzung und 95% Konfidenzintervall für die Phasenverschiebung zu berechnen, unter Verwendung der besten passende Modell aus den Schritten 2.1 bis 2.6 identifiziert. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
    1. Konvertieren Sie diese Punktschätzungen und zugehörige Konfidenzintervalle um Zahlen, die Kalenderdaten der Spitzenrückfallfrequenz (T max) und Trogrückfallfrequenz (T min), wobei 1 = 1. Januar und 365 = 31. Dezember bis T max = Phasenverschiebung + (365/4) undT min = Phasenverschiebung + ((365/4) * 3). Wiederholen Sie dies für alle geografischen Ebenen. Spiel T max und T min auf ein Kalenderdatum über die Excel-Look-Up-Datei.
  2. Verwenden Sie den Befehl zu generieren, um Spitze-zu-Trog Differenz (T max minus T min) für jeden Ort, für alle 100 Patienten pro Seite standardisiert zu berechnen. Verwenden Sie einen Wilcoxon-Rangsummentest, standardisierte Spitze-zu-Trog Differenz durch Breitenbereich zu vergleichen. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".

4. Modellierung ultraviolette Strahlung Daten

  1. Führen Sie Verwendung Befehl, um die UVR Daten zu laden. Berechnen Sie mittlere monatliche UVR für jeden Ort mit dem Befehl egen. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
  2. Graph ein Streudiagramm der monatlichen UVR (y-Achse) von Kalendermonats (x-Achse) für jeden Ort mit dem twoway Streufunktion. Informieren Sie sich über jedes Grundstück in der Grafik-Viewer öffnet sich automatisch, um die Bildschirm.
  3. Repessen Schritt 1.2 für die UVR Daten und verwenden Sie den Befehl regress, um eine Basis-Modell der Standortebene jährliche UVR Trend, wo monatlich UVR als den abhängigen Ergebnisvariablen und den in Schritt 2.1 Sinus- und Cosinus-trigonometrische Funktionen angegeben haben in das Modell eingearbeitet wie die erklärenden Variablen.
  4. Wiederholen Sie die Schritte 2.4 bis 2.6 für den UVR Modell und beschränkt sich auf die standortspezifischen Modellen. Dies beinhaltet erneutes Ausführen des Befehls twoway streuen, um vorhergesagte Schätzungen auf beobachteten Daten zu überlagern und mit dem Befehl regress, um die erweiterten harmonischen Modellvarianten laufen.
  5. Unter Verwendung der am besten passende Modell der standortspezifischen monatlichen UVR in Schritten 4.2 identifiziert bis 4.4 verwenden die Erzeugung Befehl, um die Phasenverschiebung Punktschätzung und zugehörige 95% Konfidenzintervall für UVR durch erneute Anwendung der in Schritt 3.1 Doppelwinkelformeln berechnet . Berechnen Sie T min (Datum des Trog UVR) für jeden Standort mit the Formel in Schritt 3.1 beschrieben. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".

5. Modellierung UVR-Trog-zu-Rückfall-Peak-Lag

  1. Hängen Sie die vom Modell geschätzten Termin aus saisonalen UVR Trog aus Schritt 4.5 und Rückfall Peak stammt aus dem Schritt 3.1 für jeden Ort mit dem Befehl Merge. Verwenden Sie den Befehl zu erzeugen, um die Zeit in Monaten zwischen UVR Trog Datum und weiteren Rückfall Spitzendatum verstrichen berechnen. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
  2. Verwenden Sie den Befehl, um die sktest Verzögerung variable UVR-Trog-zu-Rückfall-Peak für signifikante Abweichungen von der Normaltest mit einem Shapiro-Wilk-Test Code auswählen und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
  3. Hängen Sie Standort-Level-Breitendaten zum Datensatz mit dem Befehl Merge. Konvertieren relativen Breite, um absolute Spielraum mit der abs (x) -Funktion. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
  4. Mit dem Befehl regress, testen Sie die Linearität of die Beziehung zwischen Lag und absolute Spielraum, indem Sie sowohl linearen und quadratischen Regressionen und Vergleichen Residuen. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
  5. Verwendung Regress, geben Sie eine lineare Regressionsmodell bedeuten, mit UVR-Trog-zu-Rückfall-Spitze lag als abhängige Zielvariable und absolute Breite in Einheiten von 10 Grad, wie der Einflußvariablen. Gewicht das Modell für die Anzahl der Patienten, die von jedem Ort mit dem aweights bilden Option beigetragen. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
  6. Verwenden Sie den Befehl Streu twoway um absolute Spielraum auf der y-Achse gegen UVR-Trog-zu-Rückfallverzögerung in Monaten auf der x-Achse zu zeichnen. Überlagern eine Ausgleichsgerade mit lfit graph Option. Visualisieren Sie die relativen Patientengewichte von jedem Standort mit der Option aweight analytische Gewichte. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".

6. Sensitivitätsanalysen von Patientenebene Relapse Propensities

  1. Verwenden Sie den Befehl mepossion zu einem Mixed-Effects-Poisson-Regression angeben, wo monatliche Rückfallzahl ist die abhängige Ergebnisvariable, die in Schritt 2.1 Sinus- und Cosinus-trigonometrische Funktionen werden wieder in dem Modell wie die festen Variablen einbezogen, Baseline-EDSS, alter MS Einsetzen und vor der Exposition gegenüber MS spezifische krankheitsmodifizierende Behandlung werden als potenzielle Störfaktoren und persönliche Patienten-Kenn als Zufallseffekt angegeben inbegriffen. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
  2. Wiederholen Sie die Schritte 2.4 bis 2.6, um den am besten passenden Poisson-Modell zu identifizieren. Dies beinhaltet erneutes Ausführen des Befehls twoway streuen, um vorhergesagte Schätzungen auf beobachteten Daten zu überlagern und mit dem Befehl regress, um die erweiterten harmonischen Modellvarianten laufen.
  3. Verwenden Sie die nichtlineare Kombination von Schätzfunktion (nlcom), um die Punktschätzung und 95% Konfidenzintervall für die Phasenverschiebung zu berechnen und die Berechnung der Datumder Spitzenrückfallfrequenz. Ergebnisse mit der primären Analyse vergleichen.
  4. Verwenden Sie den Befehl zu generieren, um UVR-Trog-zu-Rückfall-Peak-Verzögerung in Monaten für jeden Standort neu zu berechnen, wie in Schritt 5.1 beschrieben, unter Verwendung der Patientenebene Poisson Modellschätzungen der Spitzenrückfall Datum in Schritt 6.3 abgeleitet. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
  5. Verwenden Sie den Befehl Regress auf absolute Breite als Prädiktor für Verzögerung umzugestalten, wie in Schritt 5.5 beschrieben, und vergleichen Sie die Ergebnisse mit der primären Analyse. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".

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Representative Results

Die Anwendung von trigonometrischen Regression auf 32.762 Rückfall Ereignisse aus 46 klinischen Zentren in 20 Ländern bezogen war die Grundlage für die eine vertretbare statistische Argument für die Beobachtung, dass der Zeitpunkt des Rückfalls Einsetzen in MS ist zyklische und saisonale über beide Hemisphären, und dass die Dauer zwischen saisonalen UVR Trog und weiteren Rückfall Spitzen korreliert mit Breite. Entscheidend für das war das Vertrauen auf Plot-Analyse, um die zwangsläufig iterativen Prozess der Modellentwicklung, Evaluation und Verbesserung führen.

Die Analyse der Rezidivhäufigkeit von Kalendermonats Streudiagramme der beobachteten Daten vorgeschlagen, einen jährlichen Zyklus mit einer Federspitze und Herbst Trog in allen geografischen Ebenen. Radar-Diagramme der globalen Rückfall Daten bestätigt nordhemisphärischen Schübe Mai (Abbildung 1A) ihren Höhepunkt erreicht. Diese Federspitze beibehalten, wenn Südhalbkugel Rückfall Entstehung Daten wurden mit den nördlichen Daten <kombiniertstrong> (1B), mit südlichen Standorten demonstrieren einen Spitzen November. Herbstliche Tröge wurden auch in beiden Hemisphären mit der niedrigsten Frequenz der nördlichen und südlichen in November und Mai jeweils beobachtet hemisphärischen Rückfälle erfasst. Ein Edwards Test weiter bestätigt, dass Rückfall Einsetzen zeigten eine signifikante Abweichungen von einer gleichförmigen, nicht-saisonale Verteilung. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse, dass die periodische zeitliche Variation in MS Rückfall Auftreten auf allen drei Ebenen der Geographie beobachtet besten beschrieben eine einzige Jahreszyklus, bestehend aus einem einzelnen Peak und einem Einzeltrog durch eine regelmäßige 6 Monate Intervall getrennt. So wird ein mit einem einzigen Paar von Sinus- und Kosinus-Funktionen angegebenen trigonometrischen Regressionsmodell wurde als der Basisfall-Modell in beiden Hemisphären (Abbildung 2) ausgewählt. Im Vergleich zu konkurrierenden trigonometrische Modelllösungen erweitert, um zwei oder drei Zeitraum Oberschwingungen, das Basismodell für nordhemisphärischen loc schließentionen minimiert den Restquadratfehler und hat einen perfekten Sitz der beobachteten Daten (p <0,0001, angepasst R 2 = 0,263) im Vergleich zu entweder einem Modell, das eine zusätzliche Harmonische (p = 0,0001, angepasst R 2 = 0.198) oder eine zusätzliche zwei Oberschwingungen (p = 0,0014, angepasst R 2 = 0,181). Ebenso das gleiche Grundmodell herausgespielten die erweiterten harmonischen Alternativen, wenn auf der südlichen Halbkugel mit dem Basismodell (p <0,0001, angepasst R 2 = 0,241) wieder Minimierung der Rest Unterschiede zwischen den beobachteten und geschätzten Daten in Bezug auf die Produkt mit folgenden Eigenschaften angelegt zwei zusätzliche Oberwellen (p <0,0001, angepasst R 2 = 0,167); die Ein-zusätzliche harmonische Modell beschrieben eine ähnliche Passform relativ zur Basis (p <0,0001, angepasst R 2 = 0,243). Wichtig ist für die Modellierung von standortspezifischen Breite als Prädiktor für UVR-Trog-zu-Rückfall-Spitze lag, das Basismodell wiederum entweder des erweiterten-ha-out durchgeführtrmonic Modelle auf der Ebene der einzelnen geografischen Standorten.

Unter Verwendung der auf einem einzigen Sinus / Cosinus-pair angegebenen Basismodell, die Phasenverschiebung über alle Rückfälle weltweit wurde bei -24,8 (95% CI -45,8, -3,9) geschätzt, was sich in einer geschätzten nordhemisphärischen Spitzen Rezidiv Beginn Datum des 7 März (95% CI: 10 Februar, 28. März) und einen südlichen Halbkugelspitzen Datum des 5. September (95% CI: 10 August, 26. September). Es gab keinen Unterschied in der Phase-Shift-Schätzung Hemisphäre (Test der Interaktion: p = 0,254). Mittelwert (SD) standardisierten Spitzen-zu-Durchschubdifferenz betrug 7,6 (6,6) Rückfälle pro 100 Patienten. Obwohl Zentren bei einem absoluten geographischen Breite von 40 Grad oder liegt mehr erfasst eine größere Spitze-zu-Trog Differenz (Mittelwert 8.6, SD 7,6) in Bezug auf Standorte innerhalb einer absoluten Breitenbereich von 20 bis 39 Grad liegt (Durchschnitt 5,7, SD 3.3), Dieser Unterschied war nicht statistically signifikant (p = 0,135).

Streudiagramm Analyse der UVR von Kalendermonats vorgeschlagen, dass die Basis-Modell auf einem einzigen Sinus / Cosinus-harmonischen Paar definiert, wie oben beschrieben wurde für UVR Saisonalität ähnlich falls auf allen geografischen Ebenen. Als Illustration, Figur 3 zeigt die Regression modelliert monatlichen UVR Schätzungen der beobachteten UVR Daten für vier ausgewählte Einzelstellen, zwei aus jeder Hemisphäre überschichtet. Was kann aus diesen Grundstücke erkannt werden, ist nur, wie eng die Modellschätzungen, basierend auf einem jährlichen Zyklus einzelnen Peak und Trogsinusregressions, verleiht den beobachteten Daten. Die Basis UVR-Modell wieder eine der erweiterten harmonischen Modellen hinsichtlich der Minimierung Residuen und eine überlegene Bestimmtheitsmaß übertroffen.

Überlagern des zyklischen UVR Sinuskurve Kurve über den Gegenwert-Kurve für den Rückfall Entstehung vorgeschlagen, dass Trog UVR konsequent voranSpitzenRückFall Entstehung probabikeit. Außerdem erschien diese Verzögerung, um die weiter nördlich schrumpfen oder Süden eine besondere Lage wurde vom Äquator entfernt gelegen. Anwenden einer linearen Regression des mittleren, alle 10 Breitengrade vom Äquator in beiden Hemisphären wurde mit einer statistisch signifikanten Abnahme in diesem Verzögerung von 28,5 Tage in der UVR-Trog-zu-Rückfall-Spitzenverzögerung assoziiert (95% CI: 3,29, 53,7; p = 0,028). Wie Abbildung 4 zeigt, als absolute Breite erhöht weg vom Äquator in beiden Hemisphären, ihren Höhepunkt nach der Winter UVR Trog die früher Schübe. Es gab keinen Unterschied in dieser Assoziation durch Hemisphäre (Test der Wechselwirkung p = 0,811).

Der Patient-Level Mischeffekte Poisson Ausdehnung des Primär trigonometrischen Sinusregressionszurück sehr ähnliche Ergebnisse mit einer von nur zwei Tage später geschätzt, als die von der primären Basismodell (9. März im Vergleich zum 7. März für die Nordhalbkugel geschätzte Spitzenrückfall DatumStandorten, 7 September gegenüber 5 September für südliche Standorte). Ebenso ist der UVR-Trog-zu-Rückfall Spitzenverzögerung war entweder unter den primären oder Empfindlichkeit Modellen vergleichbar, mit dem Patienten-Level Poisson Erweiterung demonstrieren einen Mittelwert nur 4,1 Tage verschiedene in Verzögerung (mittlere Verzögerung = 24,8 Tage, 95% CI 2.0, 49.2 ) gegenüber dem primären Ort Modell. Wieder gibt es keinen Unterschied in dieser Assoziation durch Hemisphäre (Test der Wechselwirkung, p = 0,671).

Abbildung 1
Abbildung 1. Radar Grundstücke der beobachteten globalen Rezidivhäufigkeit nach Monat. (A) Nordhalbkugel (B) kombiniert nördlichen und südlichen Hemisphäre Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.


Abbildung 2. Grund Modell vorhergesagt vs beobachteten Rückfälle. Grundstücke zu vergleichen beobachteten monatlichen Rückfälle durch Halbkugel mit vorhergesagten Rückfälle mit Hilfe der Basis-Fall trigonometrische Modell zur Beschreibung einer einzigen jährlichen Zyklus von einer Spitze und einem Trog um sechs Monate voneinander getrennt sind. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Figur 3
Abbildung 3. Base-Modell vorhergesagt vs beobachteten Rückfälle Stücke Vergleichen beobachtet medianen Monats UVR mit Basis-Modell vorhergesagten UVR für Montreal, Kanada. Melbourne, Australien; Bari, Italien & Buenos Aires, Argentinien. Bitte klicken Sie hier, um al ansehenArger Version dieser Figur.

Figur 4
Abbildung 4. Die gewichteten Ausgleichsgerade zwischen absoluter Breite und UVR-Trog-zu-Rückfall-Spitze lag. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

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Discussion

Die hier beschriebene Protokollinformationen eine systematische Regression basierte Technik, durch visuelle Plot-Analyse, der globalen MS Rückfall Entstehung Daten geführt. Es nimmt als Ausgangspunkt eine relativ einfache deskriptive Analyse der Rückfall Daten aus 20 Ländern in beiden Hemisphären, in dem der Benutzer Theorien über die Zeitlichkeit des Rückfalls Einsetzen Zeitpunkt in MS und durch die Verwendung von trigonometrischen Modelle testet diese Theorien formell zu erkunden. Durch einen schrittweisen Prozess der ersten Plotten globalen Rückfall Entstehung Daten und dann systematisch die grafische Darstellung und Bewertung der Kandidaten geometrischen Anfällen von den beobachteten Daten wurde ein Breitengrad-abhängige Korrelation zwischen saisonalen Trog UVR und anschließende Spitzenrückfall Entstehung Wahrscheinlichkeit beobachtet, ein Zusammenhang bisher beispiellosen MS Epidemiologie. Darüber hinaus durch die Kombination von Trendvisualisierung mit formalen statistischen Modellierung, diese Analyse bestätigte auch vor Meta-Analyse darauf hindeutet, Saisonalität wurde ein Faktor in der Rückfall Entstehung Zeitin der nördlichen Hemisphäre und auch zum ersten Mal, verlängert diese Beobachtung auf der südlichen Hemisphäre.

Trigonometrische Regressionsmodell ist ein flexibles Werkzeug für die Erkundung formal zyklischen, zeit- oder saisonabhängig periodischen Erscheinungen und ermöglicht statistische Charakterisierung von Trenddaten, die auf geometrischen Formen entspricht, wie die in die beiden Rückfall Entstehung Timing und UVR Daten erforscht beobachtet Jahres zyklischen Sinuskurve Kurve in diesem Bericht. Die Auswahl an Formen und Strukturen, die kompliziert, multifaktorielle epidemiologische Trendphänomene jedoch gegeben, wie Rückfall Entstehung Zeitpunkt kann möglicherweise annehmen, Visualisierung sowohl die Originaldaten und die Unterschiede zwischen solchen beobachteten Daten und solche, die von einem bestimmten Modell vorhergesagt (dh., die Residuen) sind entscheidend sowohl für die hypothesengeneriere (Rezidiv Einsetzen Timing variiert saison über das Jahr) und Hypothese-Testphase der Studie (diese Saisonalität ist berechenbar und seinst beschrieben unter Verwendung eines Sinusregression). Das Ergebnis ist eine Reihe von neuen, empirisch begründete Rückschlüsse auf die mögliche globale Einfluss der Jahreszeit und geografischer Breite in Krankheit Exazerbation Muster in der MS.

Der entscheidende Schritt in der Protokoll war vielleicht der einfachsten ausführen, die Visualisierung der Rückfall beobachtet Einsetzen Daten mit einfachen deskriptiven Streudiagramme. Angesichts der Vielzahl und Vielfalt der möglichen zeitlichen Strukturen periodischen Daten annehmen kann, einfache Diagramme beobachteter Daten liefern sowohl die eine empirische Grundlage für die Bildung einer Hypothese in der Umgebung von Rückfall Entstehung Muster sowie den Ausgangspunkt für Gebäudemodelle, die besten Aufnahme diese Trends und denen anschließend für statistische Inferenz und Vorhersage verwendet werden. Ein wesentlicher Änderung in das Protokoll konstruiert war der systematische Vergleich des Basismodells gegen alternative Modelle mit zusätzlichen trigonometrische harmonische Funktionen. "Best" fit ist ein relativer Zustand und only durch die Prüfung der Leistung des Basismodells gegen plausible Alternativen war beste Passform in diesem Fall in der Lage, festgelegt werden. Die andere wichtige Schritt war die Replikation jedes der Rückfallwahrscheinlichkeit und UVR-Modelle auf allen drei Ebenen der Geographie - global, Hemisphäre und Lage. Nicht nur, dass diese bieten interne Validierung der primären Ergebnisse (die höhere angetriebene Trends auf globaler und hemisphärischen Niveaus beobachtet wurden am Standort repliziert Ebene) ist es erlaubt auch Problemlösungen der verwendet wird, um die Grundstücke und Modelle laufen Code. Unerwartete Ergebnisse oder unplausible Modell passt, nicht immer auf der Höhe der globalen oder hemisphärischen Analyse hervorgeht, auf der Ebene der Stelle abgeleitet wurden als eine rote Fahne für die Qualität der Überprüfung der über alle Ebenen der Geographie verwendet Code verwendet. Dies lieferte das Vertrauen, dass die jahreszeitlichen Zyklen und Breitenmuster global zu beobachten waren nicht ein Artefakt der Datenaggregation oder Fehlcodierung. Ein weiterer Vorteil dieses Protokolls ist, dass Sie nicht nur es capture und zu beschreiben, Saisonalität und der Einfluss der Hemisphäre und Breite mit einem geeigneten Robustheit, passt sie auch diese Verbände für mögliche Verwechslung von Patientenebene Neigungen für den Rückfall einschließlich unterschiedliche Höhe der Behinderung und unterschiedlichen krankheitsmodifizierenden Medikament Exposition vor der Rückfall. Dies erlaubt uns, besser zu isolieren, Jahreszeit und geografischer Breite als unabhängige Prädiktoren für einen Rückfall Wahrscheinlichkeit, was zu Schätzungen der Wirkung, die besser anzunähern, die Wahrheit. Dies ist besonders wichtig angesichts der möglichen klinischen Folgen dieser Forschung.

Die Beobachtung einer vorhersagbaren und Breitengrad-abhängige Verzögerung zwischen Wintertrog UVR Ebenen und weiteren Rückfall Spitzenfrequenz kann teilweise beziehen sich auf einen Einfluss von wechselnden Vitamin D-Status zu einem bestimmten geographischen Lage, jede mit ihrer eigenen einzigartigen UVR Profil. Mehrere Vitamin D-vermittelten immunmodulatorische korreliert mit MS Rückfall Entstehung Wahrscheinlichkeit zuvor einschließlich shif beobachtetting T-Helfer-Lymphozyten von einer proinflammatorischen Th1-Profil zu dem weniger entzündliche Th2 43-46 und Hemmung von dendritischen Zellen und IgM / IgG-Antikörperproduktion 43,47-50. Koppeln dieses zur Beobachtung einer möglichen Rolle für beide Zeit und Breite in der Kinetik der Rückfallzeitpunkt, legt dies eine Rolle in der klinischen Praxis für die Breite spezifische Ort entsprechenden Vitamin D zur Verminderung der Wahrscheinlichkeit einer zukünftigen Rückfall. Natürlich trotz dieser Vorschlag, der MSBase Studie nicht Längsschnittdaten über Patienten-Level-Vitamin D-Status noch formal UVR Exposition mit der Haut Quantifizierung und somit sammeln diese Theorie aufgestellt, inverse Korrelation zwischen Vitamin-D-Status und die weiteren Rückfall Wahrscheinlichkeit bleibt genau das, nur eine Hypothese. Formal, in geeigneter Weise angetrieben randomisierte klinische Studien sind erforderlich, um die Kausalität zu etablieren. Zwei solche Studien mit Vitamin-D-Monotherapie, die australischen / neuseeländischen PREVANZ Studie (Anmeldung ACTRN12612001160820) unddie Französisch "D-lay MS" Studie (Anmeldung PHRC-N / 2012 / ET), sind derzeit im Gange.

Vor allem wohl, ist diese Studie veranschaulicht die mögliche Synergieeffekte zur Verfügung Epidemiologen aus der Kombination der formalen statistischen Modellierung und Diagnose mit Datenvisualisierungstechniken. Die Bedeutung dieses Verfahrens im Vergleich zu anderen Formen von Zeitreihenanalysen liegt mit seiner Ablehnung der Annahme einer herkömmlichen Zeitreihenanalyse, dass eine der zugrundeliegenden Zeitlichkeit ist vorwiegend ein Zufallsprozess. Durch Vergleich trigonometrischen Regressions explizit sucht Strukturen in der zeitlichen Variation der zyklischen, periodischen Phänomenen wie MS Rückfall. Als solche trigonometrische Modelle sind auf systematische Darstellung der beiden beobachteten Daten und Modellschätzungen zu führen und zu untermauern die Modellbildung und Bewertungsprozess, bei jedem Schritt den Weg exquisit angewiesen. Weder die Visualisierung oder die Modellierung wäre in ISO reichtnung - Plot-Analyse war notwendig für die Festlegung realistischer Hypothesen über das Vorhandensein und die strukturelle Form von saisonalen und Breiten Einflüsse der Rückfallwahrscheinlichkeit und dann die Prüfung der Leistungsfähigkeit der resultierenden Modelle während trigonometrische Regression sowohl für die Quantifizierung dieser Beziehungen, die Anpassung für wichtige Störfaktoren war notwendig, und ein Maß an Sicherheit, wie plausibel diese Verbände sind.

Die hier beschriebene Technik ist ein leistungsfähiges Verfahren zur Isolierung von der Rolle oder dem Einfluss der Saisonalität oder Breite auf komplexe, multifaktorielle Ereignisse wie den Zeitpunkt der MS Rückfall. Als solches hat es Zukunft Potenzial für eine breite Anwendung zur Untersuchung von anderen klinischen oder biologischen Phänomene, die bekannt sind oder von unterschiedlicher systematisch mit der Saison und / oder Breite vermutet. Diese Technik wäre besonders relevant sein für die Vorhersage in Epidemiologie, sowohl in Bezug auf übertragbare und nicht übertragbare Krankheiten, wo die timing der wichtigsten Ereignisse wie eine Infektion oder Fortschreiten der Krankheit sind komplex und oft von einer Vielzahl von sowohl Umweltfaktoren (Jahreszeit, Temperatur, Breitengrad) und Patienten-Level-Merkmale (Alter, Begleiterkrankungen, die Exposition gegenüber der Behandlung) angetrieben. Ein solches Werkzeug kann helfen bei der Risiko-Stratifizierung von Patienten eher einen negativen gesundheitlichen Ereignis erleben und so zu führen früheren Interventionen.

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Disclosures

Tim Spelman erhielt Honorare für Beratung und Finanzierung für die Reise von Biogen Idec Inc; Orla Grau erhalten Reise Unterstützung von Biogen Idec, Merck Serono und Novartis; Entschädigung für die Über wissenschaftlichen Beiräten von Biogen Idec, Genzyme, Novartis und Merck Serono, Robyn Lucas nicht offenbart keine konkurrierenden Interessen und Helmut Butzkueven eine Entschädigung für die Über wissenschaftlichen Beiräten und als Berater für Biogen Idec und Novartis; Lautsprecherhonorare von Biogen Idec Australia, Australien Merck Serono, Novartis und Australien; Reisen nach Unterstützung durch Biogen Idec Australien und Merck Serono Australien; Forschungsunterstützung von CASS Foundation (Australien), Merck Serono Australien, den Royal Melbourne Krankenhaus Freunde der Neurowissenschaften Foundation und der University of Melbourne.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Stata SE Version 13 StataCorp, College Station, Texas Version 13 Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010 Microsoft 2010 Spreadsheet program for calendar date look-up

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Medizin Ausgabe 106 Multiple Sklerose Rückfall Residuendiagramme trigonometrische Regression Sinus-Regression Saisonabhängigkeit Breitengrad
Eine Methode der trigonometrischen Modellierung der saisonalen Schwankungen mit Multipler Sklerose Relapse Daten zeigten,
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Spelman, T., Gray, O., Lucas, R.,… More

Spelman, T., Gray, O., Lucas, R., Butzkueven, H. A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data. J. Vis. Exp. (106), e53169, doi:10.3791/53169 (2015).

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