Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Medicine
Click here for the English version

Medicine

En metode for trigonometriske Modellering av sesongvariasjon Demonstrerte med multippel sklerose Relapse data

Published: December 9, 2015 doi: 10.3791/53169
Automatic Translation
1,2, 3, 4, 1,2
1Department of Neurology, Royal Melbourne Hospital, 2Department of Medicine (RMH), The University of Melbourne, 3Department of Neurology, Ulster Hospital, 4National Centre for Epidemiology and Population Health, Australian National University

Introduction

Den vanligste formen for multippel sklerose (MS) er relapsing remitting multippel sklerose (RRMS). RRMS er preget av episodisk svekkelse av nevrologisk funksjon, etterfulgt av delvis eller fullstendig gjenoppretting. Globalt forekomsten og utbredelsen av MS øke med økende avstand fra ekvator på begge halvkuler. 1-3 Enten hyppigheten av tilbakefall hendelser som oppstår spesielt i RRMS også variere med breddegrad, og om det er noen underliggende sesongvariasjon i slike forening, er fortsatt uklart. Oppdaterte studier som undersøker sesongvariasjoner i tilbakefall timing har vært begrenset til enkelt kliniske sentre, noe som begrenser eventuelle slutninger om sesongens trender i tilbakefall timing til ensomme geografiske steder og dermed ute av stand til å utforske bredere bredde påvirkninger. 4-14 Disse studiene har blitt ytterligere begrenset av lite utvalg størrelser og sparsom tilbakefall data. En 2000 meta-analyse av ti studier fra kliniske sentre i Europe, USA og Canada, der hver studie inkluderte et minimum av tretti tilfeller rapporterer sesongen-of-utbruddet av tilbakefall, beskrev en klar sesong trend i timingen av tilbakefall utbruddet, med tilbakefall topp i vår og med en vinter trau 4 . Lignende sykliske årlige trender i utbruddet har blitt observert i påfølgende, om enn mindre, studier i både Japan 15 og Spania 16. Imidlertid klarte en sammenlignbar USA studie for å underbygge dette mønsteret 17. Hittil har disse studiene og observasjoner vært begrenset til den nordlige halvkule. Den MSBase studiegruppe nylig analysert et stort globalt datasett av MS tilbakefall på tvers av både nordlige og sørlige halvkule å utforske sesongens trender i tidspunkt for tilbakefall utbruddet i tillegg til bredde påvirkninger på forholdet mellom peak tilbakefall sannsynlighet og sesongultrafiolett stråling (UVR) trough 18 . Sentralt til disse metodene var anvendelsen av trigonometriske regresjonå visualisere og vurdere trender i timingen av tilbakefall utbruddet og UVR distribusjoner.

Det overordnede målet med denne studien var å teste hypotesen om at tidsmessige variasjoner i timingen av tilbakefall utbruddet i MS variert forutsigbart med sesongen i både den nordlige og sørlige halvkule, og dette sesongvariasjoner var påvirket av breddegrad. Begrunnelsen for bruk av trigonometriske modellering for å undersøke disse spørsmålene var fleksibiliteten for å karakterisere to- eller tre-dimensjonale fenomener som er kjent eller mistenkt for å beskrive diskrete, forutsigbare og konsistente figurer eller mønstre, som for eksempel den årlige syklusen av topper og bunner oftest observert i biologiske eller epidemiologiske fenomener besitter sesongvariasjoner. 19-22 En ulempe med konvensjonell tidsserieanalyser, inkludert Fourier-analyse, er antakelsen om at tidsserier er ofte preget av stokastiske prosesser. 21,23,24 Derimot omfatter trigonometriske funksjoner InFor en regresjon typemodell har fordelen av både tilrettelegging utforskning av regelmessige og systematiske strukturer i periodiske data mens utnytte regresjonsmodellen struktur for å utforske andre korrelater eller justere for confounders av sesong.

Trigonometrisk regresjon har tidligere blitt brukt mye i den medisinske epidemiologisk litteratur å utforske temporalitet i emner så forskjellige smittsomme sykdomsutbrudd deteksjon, rollen døgnrytme i alt fra det autonome nervesystemet til preterm morkakeløsning gjennom sesong korrelater av medfødte misdannelser og timingen presentasjoner av akutt. 25-32 Slike modellering vanligvis krever større utvalgsstørrelser enn mer konvensjonelle tidsserieanalyser og som sådan dette er første gang det har vært brukt på en global datasett av MS tilbakefall utbruddet. Trigonometrisk regresjon som beskrevet her er egnet verktøy for etterforskere å utforske noen phenomena som er kjent for eller mistenkt for å sykle systematisk over tid. Ikke bare kan en slik modellering hjelp karakterisere og visualisere disse mønstrene, det ytterligere tillater brukeren å utforske potensielle drivere og korrelater til disse trendene.

Når det gjelder spesifikt eksempel på MS tilbakefall utbruddet presenteres her, bruk av sprednings og residualplott å visualisere og vurdere hvor nært en hypotese trigonometrisk modell formen passer data utgjør det kritiske trinn for å bestemme: 1) hvorvidt de observerte data gir tilstrekkelig bevis for å understøtte en hypotese om sesongsvingninger eller andre tidsmessige trender i timingen av tilbakefall utbruddet; og 2) hvorvidt frekvensen og arrangement av sinus- og cosinusfunksjoner, som definerer en bestemt trigonometrisk modellen er tilstrekkelig til å tillate bruk av denne modellen for etterfølgende slutning og prediksjon. Regresjon modellering tillater også kontroll for viktige confounders av alle observerte sesong eller breddegrad effekt som pasientnivåtilbøyeligheter for tilbakefall, spesielt faktorer som i seg selv er tidsvariabel, for eksempel varigheten av pre-tilbakefall eksponering for sykdomsmodifiserende medikament (DMD) behandling. Isolere uavhengige geografiske og tidsmessige prediktorer og korrelater til tilbakefall utbruddet timing i MS har potensial til å lede biologisk undersøkelse mekanismene for tilbakefall hendelser som igjen kan informere utviklingen av fremtidige behandlingstiltak for å forebygge eller utsette sykdom forverring.

Den MSBase Registry

MS-pasienter som bidrar tilbakefalls data til denne analysen ble hentet fra den internasjonale MSBase registret. Etablert i 2004, registret langs samler demografisk, sykdomsaktivitet, klinisk undersøkelse og etterforskning egenskaper og beregninger fra samtykkende pasienter deltar MS klinikken bruker en Internett-basert, lege-eid og drevet system. 33 medlemssentre følge en felles protocol som definerer minimum datasett som kreves for å bli lastet opp på avtalt jevne mellomrom for å sikre resultatdata som tilbakefalls hendelser er konsekvent og prospektivt samlet. Datoen for tilbakefall utbruddet inngår som en obligatorisk minimum datasett variabel. I tillegg relevante kliniske data knyttet til disse tilbakefalls hendelser er ofte samlet inkludert kortikosteroid behandling og funksjonelt system berørt. Bruken av den felles iMed dataregistrering system ytterligere sikrer en helhetlig tilnærming på tvers av sentrene til datainnsamling og rapportering. Dette prosjektet har Menneskelig forskningsetiske komité godkjenning eller fritak på hver bidrar sentrum. Informert samtykke i henhold til lokale lover fra alle pasienter inkludert i analysen er obligatorisk.

Inklusjonskriterier

Totalt 9811 pasienter som bidrar 32,762 tilbakefalls hendelser ble inkludert i analysen. Klinisk MS sentre med et minimum av 20 registrerte pasienter samtykket, uploaded og sporet i registeret som av 1. desember 2013 (den dato for datainnsamling) var kvalifisert for inkludering i analysen. For å sikre at alle tilbakefall hendelser med i analysen ble prospektivt observert, bare tilbakefall onsets datert etter den første registrerte pasient uførhet vurdering (bruker Kurtzke Expanded Disability Status Score (EDSS)) ble inkludert i analysen. Alle pasienter som bidrar tilbakefall data til analyse fornøyd formelle diagnostiske kriteriene for MS. 34,35

Utfallsmål

Denne studien betraktes to primære utbytte: 1) hvorvidt det var tidsmessige variasjon i sannsynligheten for tilbakefall utbruddet ved nivået for den geografiske plassering, halvkule og / eller globalt; og 2) om det var et forhold mellom bredde og lag, i måneder, mellom tidspunktet for sesongmessige UVR trau og den etterfølgende topp tilbakefall sannsynlighet dato. Den MSBase Study gruppe hypothestørrelse som som absolutte vitamin D-nivåer er lavere i områder lenger vekk fra ekvator og stedsspesifikke sesongbefolkningsnivå vitamin D nadirs sannsynligvis nås tidligere etter vintersolverv i slike distale steder, da effekten av lav vitamin D-nivåer på økt MS tilbakefall sannsynlighet ville tilsvar beskrive slike tidsmessige og bredde mønstre.

Relapse definisjon og datoer

En tilbakefall ble definert som forekomst av nye symptomer eller forverring av eksisterende symptomer vedvarer i minst 24 timer, i fravær av ledsagende sykdom eller feber, og som forekommer i minst 30 dager etter at en tidligere angrep. Denne definisjonen har tidligere blitt brukt i en MSBase tilbakefall fenotype analyse. 36 oppfølgingsperioden for hver kvalifiserte pasient over som tilbakefalls hendelser kunne observeres ble definert som perioden omfatter datoen for første EDSS vurdering gjennom til datoen for den sisteInnspilt EDSS vurdering i registeret før dataene på datauttrekk og kompilering. I tilfeller der den nøyaktige dagen for tilbakefall utbruddet var utilgjengelig eller ute av stand til å være bestemt for en bestemt måned, klinikker brukes enten den 1. eller 15. dagen i måneden som standard datoer. Av de 32,762 tilbakefall analyseres i denne rapporten, ble 7913 (24,2%) og 4594 (14,0%) registrert på 1. og 15. dagen i måneden henholdsvis betydelig høyere enn andelen registrert på noen annen dag i måneden som varierte fra 0,8% gjennom 5,6%. For å korrigere for dette, tilbakefall er spilt inn på enten den 1. 15. dagen i måneden ble randomisert til en dag i løpet av en 15 dagers intervall hver side av begge disse standard datoer. Den interne Gyldigheten av denne metode ble bekreftet via følsomhetsanalyser som viste at den modellerte estimat av topp tilbakefall datoen under standard dato randomiseringen var ikke signifikant forskjellig fra en model ved hjelp av enten den opprinnelige rapporterte datoer eller utenom standard datoer helt.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

MERK: Hvert trinn beskrevet tilsvarer en del av Stata kode med samme nummer i kodefilen gitt. Stata kommando navn har blitt kursivert i følgende protokoll.

1. Forbered og Plott Observert Relapse Onset data

  1. Åpne en gjør-fil ved å klikke på "Ny Do-fil Editor" knappen og bruke generere kommandoen for å beregne antall tilbakefall onsets datert til hver av de tolv kalendermåneder for hver av de tre geografiske nivåer for å være modellert: plassering, halvkule og global. Handling kommando ved å klikke på "Execute (gjør)" gjør-fil knappen handlingen i do-fil.
  2. Bruk swilk eller sktest kommando for å teste den underliggende fordelingen av tilbakefall teller for normalitet ved hjelp av en Shapiro-Wilk eller endring Jarque-Bera test for plassering samlede tilbakefalls data eller disaggregert pasientnivå tilbakefall data hhv. Velg kode og klikk "Utfør (gjør)".
    38,39.
  3. Bruk generere kommandoen for å opprette en ny variabel "north_month" for sørlige halvkule kalendermåneder motvirket av seks for å tillate plotting av både nordlige og sørlige halvkule tilbakefall etter sesong langs samme horisontale aksen. Velg kode og klikk "Utfør (gjør)".
    1. Grafen en scatterplot av observerte månedlige tilbakefall onsets med tilbakefall frekvens på y-aksen og kalendermåned på x-aksen for hver halvkule hjelp av toveis scatter kommandoen. Gjenta for hvert sted. Observere mønster av topper og bunner i tilbakefall utbruddet i løpet av kalenderåret ved å vise hvert plott i grafen betrakteren automatisk åpner til skjermen.
  4. Bruk radar kommandoen tiltegne radar plott av fordelingen av tilbakefall frekvens ved kalendermåned med hver radar aksen fange en enkelt måned bestilles med klokken. Velg kode og klikk "Utfør (gjør)".
    1. Gjenta for alle områder. Observere mønster av topper og bunner i tilbakefall utbruddet i løpet av kalenderåret ved å vise hvert plott i grafen betrakteren automatisk åpner til skjermen.
  5. Kjør seast kommandoen for å søke en Edward test av sesongvariasjoner over de observerte tilbakefall data. 40-42 Gjenta for alle geografiske nivåer.

2. Model Building og utvelgelse

  1. Bruk generere kommandoen til å angi den årlige syklusen sinus og cosinus trigonometriske funksjoner som skal brukes i regresjon. Velg kode og klikk "Utfør (gjør)".
  2. Bruk regress kommandoen angir form av basismodellen med tilbakefall teller som avhengig utfallet variable og sinus og cosinus vilkår beregnedei trinn 2.1 som den primære forklaringsvariablene.
    1. Legg stedsspesifikk UVR 37 til basismodellen som en ekstra justerings kovariat og bruke analytiske vekt aweight mulighet for å vekte modell for antall pasienter bidro med hvert sted. Velg kode og klikk "Utfør (gjør)".
      MERK: Registrer modell koeffisienten (R2) og den gjenværende feil i resultatene vinduet som åpner seg automatisk til skjermen. Ultrafiolett stråling: Daglig gjennomsnitt erythemally vektet ambient UVR for hver måned 1979-2004 inkluderende ble hentet fra National Aeronautics and Space Administration Earth Probe Total Ozone Mapping Spectrometer for alle individuelle plasseringer med i analysen 37.
  3. Lagre modellen spådd månedlig log (tilbakefall) bruker forutsi kommandoen. Konvertere logg tilbakefall tilbake til heltall tilbakefalls tellinger av exponentiating loggen (tilbakefall) ordet med Generspiste kommando. Velg kode og klikk "Utfør (gjør)". Gjenta for alle områder.
  4. Overlappe de exponentiated predikerte månedlige tilbakefall estimater fra 2,3 i løpet av de observerte månedlige tilbakefall data ved hjelp av toveis scatter kommandoen. Velg kode og klikk "Utfør (gjør)".
    1. Gjenta for alle områder. Vis hver tomt i grafen betrakteren.
  5. Bruk regress kommandoen til å utvide modellen spesifisert i 2.2 ved å legge en ekstra harmonisk sinus / cosinus par. Velg kode og klikk "Utfør (gjør)".
    MERK: Spill restfeil og koeffisienten. Lagre og forvandle modellberegninger som per 2.3 og tomten modellen estimerer løpet observerte data som per 2.4. Gjenta for alle områder.
  6. Bruk regress kommandoen for å ytterligere utvide modellen spesifisert i 2.2 ved å legge til to ekstra harmoniske sinus / cosinus parene. Velg kode og klikk "Utfør (gjør)".
    MERK: Spill restene og koeffisienten forbesluttsomhet. Sammenligne denne modellen direkte med basismodellen ved hjelp av en likelihood ratio test. Bruk estat ic post-estimering kommandoen til å generere Akaike og bayesiansk Informasjon kriterier. Lagre og forvandle modellberegninger som per 2.3 og tomten modellen estimerer løpet observerte data som per 2.4. Gjenta for alle geografiske nivåer.

3. Estimering Peak Relapse Sannsynlighets

  1. Bruk ikke-lineær kombinasjon av estimatorer funksjon (nlcom) for å beregne punktestimat og 95% konfidensintervall for faseforskyvning, med den beste sittende modell identifisert fra trinn 2.1 gjennom 2.6. Velg kode og klikk "Utfør (gjør)".
    1. Konvertere disse punktestimater og tilhørende konfidensintervall til tall som representerer kalender datoene for peak tilbakefall frekvens (T max) og trau tilbakefall frekvens (T min), hvor 1 = 1. januar og 365 = 31. desember og T max = phase-shift + (365/4) ogT min = phase-shift + ((365/4) * 3). Gjenta for alle geografiske nivåer. Match T max og T min til en kalenderdato via Excel Oppslag fil.
  2. Bruk generere kommando for å beregne peak-to-trough forskjell (T max minus T min) for hvert sted, standardisert for 100 pasienter per nettsted. Bruk en Wilcoxon rank-sum test for å sammenligne standardisert peak-to-trough forskjellen ved breddegrad rekkevidde. Velg kode og klikk "Utfør (gjør)".

4. Modellering Ultrafiolett stråling data

  1. Kjør bruk kommandoen for å laste UVR data. Beregne median månedlig UVR for hvert sted bruker Egen kommandoen. Velg kode og klikk "Utfør (gjør)".
  2. Tegne en scatterplot månedlig UVR (y-aksen) ved kalendermåned (x-aksen) for hvert sted ved hjelp av toveis scatter funksjonen. Vis hver tomt i grafen betrakteren automatisk åpner til skjermen.
  3. Repspise steg 1,2 for UVR data og bruke regress kommandoen til å angi en base modell av location-nivå årlig UVR trend der måneds UVR er spesifisert som de avhengige utfallsvariabler og sinus og cosinus trigonometriske funksjoner anga i punkt 2.1 er innarbeidet i modellen som forklaringsvariabler.
  4. Gjenta trinn 2.4 gjennom 2.6 for UVR modellen og begrenset til de stedsspesifikke modeller. Dette innebærer omproduksjon den toveis scatter-kommandoen til å overlappe spådd estimater på observerte data og bruk av regress kommandoen for å kjøre de utvidede harmoniske modell alternativer.
  5. Bruke den beste sittende modell av stedsspesifikk månedlig UVR identifisert i trinn 4.2 gjennom 4.4 bruker generere kommandoen til å beregne faseforskyvning punktestimat og tilhørende 95% konfidensintervall for UVR ved igjen å bruke de dobbelt vinkel formler angitt i trinn 3.1 . Beregn T min (dato for trau UVR) for hvert sted ved hjelp av the formelen som er beskrevet i trinn 3,1. Velg kode og klikk "Utfør (gjør)".

5. Modellering UVR-trau til tilbakefall-peak Lag

  1. Tilføy modellestimert datoene for sesong UVR trau fra trinn 4,5 og tilbakefalls peak datoer fra trinn 3.1 for hver posisjon ved hjelp av flettekommandoen. Bruk generere kommandoen til å beregne tiden bortfalt i månedene mellom UVR trau dato og påfølgende tilbakefall peak dato. Velg kode og klikk "Utfør (gjør)".
  2. Bruk sktest kommandoen til å teste UVR-trau til tilbakefall-peak lag variabel for vesentlige avvik fra normalitet ved hjelp av en Shapiro-Wilk test Velg kode og klikk "Utfør (gjør)".
  3. Location-nivå breddegrad data føye til datasettet ved å bruke flettekommandoen. Konverter forhold breddegrad til absolutte breddegrad med abs (x) funksjon. Velg kode og klikk "Utfør (gjør)".
  4. Bruke regress kommandoen, teste linearitet of forholdet mellom lag og absolutte breddegrad ved å kjøre både lineære og kvadratiske regresjoner og sammenligne rester. Velg kode og klikk "Utfør (gjør)".
  5. Ved hjelp av regress, angi en lineær mener regresjonsmodell med UVR-trau til tilbakefall-topp lag som avhengig utfallet variabel og absolutte breddegrad i enheter på 10 grader som prediktor variable. Vekt modellen for antall pasienter bidro med hvert sted ved hjelp av aweights regress alternativet. Velg kode og klikk "Utfør (gjør)".
  6. Bruk toveis scatter kommandoen for å plotte absolutte breddegrad på y-aksen mot UVR-trau til tilbakefall-lag i måneder på x-aksen. Overlappe en linje med best mulig passform ved hjelp lfit grafen alternativet. Visualiser de relative pasient vekter av hvert sted ved hjelp av aweight analytiske vekter alternativet. Velg kode og klikk "Utfør (gjør)".

6. Følsomhet Analyser av pasientnivå Relapse Propensities

  1. Bruk mepossion kommandoen til å angi en blandet effekter Poisson regresjon der månedlig tilbakefall teller er den avhengige utfallet variabel, sinus og cosinus trigonometriske funksjoner anga i punkt 2.1 er igjen innlemmet i modellen som de faste variabler, baseline EDSS, alder MS utbruddet og tidligere eksponering for MS spesifikke sykdomsmodifiserende behandling inngår som potensielle confounders og unik pasient identifikator er spesifisert som en tilfeldig effekt. Velg kode og klikk "Utfør (gjør)".
  2. Gjenta trinn 2.4 gjennom 2.6 for å identifisere de beste sittende Poisson modell. Dette innebærer omproduksjon den toveis scatter-kommandoen til å overlappe spådd estimater på observerte data og bruk av regress kommandoen for å kjøre de utvidede harmoniske modell alternativer.
  3. Bruk ikke-lineær kombinasjon av estimatorer funksjon (nlcom) for å beregne punktestimat og 95% konfidensintervall for faseforskyvning og beregne datoenpeak tilbakefall frekvens. Sammenligne resultatene med den primære analysen.
  4. Bruk generere kommando for å beregne UVR-trau til tilbakefall-peak etterslep i måneder for hvert sted som beskrevet i trinn 5.1, ved hjelp av pasientnivå Poisson modellestimater av peak tilbakefall dato utledet i trinn 6.3. Velg kode og klikk "Utfør (gjør)".
  5. Bruk regress kommandoen til oppussing absolutte breddegrad som en prediktor for etterslep som beskrevet i trinn 5.5 og sammenligne resultatene med den primære analysen. Velg kode og klikk "Utfør (gjør)".

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Anvendelsen av trigonometriske regresjon til 32,762 tilbakefalls hendelser hentet fra 46 kliniske sentre over 20 land var grunnlag for å gi et forsvarlig statistisk argument for observasjonen at tidspunktet for tilbakefall utbruddet i MS er syklisk og sesong over begge halvkuler og at varigheten mellom sesong UVR trau og påfølgende tilbakefall peak korrelerer med breddegrad. Kritisk til dette var avhengighet av tomten analyse for å veilede nødvendigvis iterativ prosess med modellutvikling, evaluering og raffinement.

Analyse av tilbakefall frekvens ved kalender måned spredningsplott av de observerte data antydet en årlig syklus med en fjærtopp og høsten trau på tvers av alle geografiske nivåer. Radar plott av de globale tilbakefall data bekreftet nord halvkule tilbakefall toppet seg i May (figur 1A). Denne våren peak vedvarte når sørlige halvkule tilbakefalls utbruddet data ble kombinert med nord data <strong> (figur 1B), med sørlige steder demonstrerer en November topp. Høst rennene ble også registrert i begge halvkuler med lavest frekvens av nordlige og sørlige halvkule tilbakefall observert i november og mai hhv. En Edward test ytterligere bekreftet at tilbakefall utbruddet viste betydelige avvik fra en uniform, ikke-sesongfordeling. Til sammen foreslått disse resultatene at den periodiske tidsmessig variasjon observert i MS tilbakefall utbruddet på alle tre nivåer av geografi best beskrives en enkelt årlig syklus som består av en enkel topp og et enkelt trau adskilt av en vanlig seks måneders intervall. Således er en trigonometrisk regresjonsmodell som er angitt med et enkelt par av sinus og cosinus-funksjoner ble valgt som ved basisprosessen modellen på tvers av begge halvkuler (figur 2). Sammenlignet med konkurrerende trigonometriske modelløsninger utvidet til å omfatte to eller tre periode harmoniske, grunnmodellen over nordlige halvkule locsjoner minimert restkvadratfeil og returnerte overlegen tilpasning av de observerte data (p <0,0001, justert R2 = 0,263) sammenlignet med enten en modell som omfatter en ytterligere harmonisk (p = 0,0001, justert R2 = 0,198) eller et ytterligere to harmoniske (p = 0,0014, justert R2 = 0,181). På tilsvarende måte den samme basismodellen ut-utførte de utvidete harmoniske alternativer når den påføres på den sørlige halvkule med basismodellen (p <0,0001, justert R2 = 0,241) igjen for å minimalisere de gjenværende forskjeller mellom de observerte og beregnede data i forhold til modellen innlemme to ekstra harmoniske (p <0,0001, justert R2 = 0,167); den en-ytterligere harmonisk modellen beskrevet en tilsvarende tilpasning i forhold til underlaget (p <0,0001, justert R2 = 0,243). Viktigere for modellering av stedsspesifikk breddegrad som en prediktor for UVR-trau-to-peak-tilbakefall lag, grunnmodellen igjen ut-utføres enten av den utvidede harmonic modeller på nivået av de enkelte geografiske steder.

Bruke grunnmodellen spesifisert på en enkelt sinus / cosinus pair, faseforskyvning på tvers av alle tilbakefall globalt ble anslått til -24,8 (95% KI -45,8, -3,9), oversette til en anslått nordlige halvkule peak tilbakefall utbruddet dato for 7 th March (95% CI: 10. februar 28. mars) og en sørlig halvkule peak dato for 5. September (95% CI: 10. August, 26. september). Det var ingen forskjell i faseforskyvning estimatet av halvkule (test av interaksjon: p = 0,254). Gjennomsnittlig (SD) standardisert peak-to-trough tilbakefall forskjellen var 7,6 (6,6) tilbakefall per 100 pasienter. Selv sentre lokalisert på et absolutt breddegrad på 40 grader eller mer tatt opp en større topp-til-trau forskjell (gjennomsnitt 8,6, SD 7,6) i forhold til områder som ligger innenfor et absolutt bredde området fra 20 gjennom 39 grader (gjennomsnitt 5,7, SD 3,3), Denne forskjellen var ikke statistically signifikant (p = 0,135).

Scatterplot analyse av UVR av kalendermåned foreslo at grunnmodellen definert på en enkelt sinus / cosinus harmoniske paret som beskrevet ovenfor var tilsvarende egnet for UVR sesongvariasjoner, i alle geografiske nivåer. Som illustrasjon, Figur 3 viser regresjons modellert måneds UVR estimater kledde på den observerte UVR data for fire utvalgte enkelt steder, to fra hver halvkule. Hva kan bli verdsatt fra disse tomter er bare hvor tett de modellerte anslag, basert på en årlig syklus enkel topp og trau sinusregresjonsanalyse, overfører til de observerte data. Basen UVR modellen igjen bedre enn noen av de utvidede-harmonisk modeller når det gjelder å minimere rester og en overlegen koeffisienten.

Liggende konjunktur UVR sinusformet kurve over tilsvarende kurve for tilbakefall utbruddet antydet at trau UVR konsekvent innledes peak tilbakefall utbruddet probabiheten. Videre dette lag så ut til å krympe lenger nord eller sør et bestemt sted ble plassert bort fra ekvator. Bruk av en lineær regresjon av gjennomsnittet, hvert 10. breddegrader unna ekvator i enten halvkule var assosiert med en statistisk signifikant reduksjon i denne etterslep på 28,5 dager i UVR-trau til tilbakefall-peak lag (95% CI: 3,29, 53,7; p = 0,028). Som figur 4 viser, som absolutte breddegrad økte bort fra ekvator på begge halvkuler, jo raskere tilbakefall toppet seg etter vinteren UVR trau. Det var ingen forskjell i denne sammenheng ved halvkule (test for interaksjon p = 0,811).

Pasienten nivå blandede effekter Poisson forlengelse av primær trigonometriske sinusregresjonsanalyse returnert veldig like resultater med en topp tilbakefall dato anslått til bare to dager senere enn det anslått av det primære basismodellen (9 th mars sammenlignet med 7 th mars for nordlige halvkulesteder, 7. september versus 5 th september for sørlige steder). Tilsvarende UVR-trau til tilbakefall topp lag var sammenlignbare i henhold til enten primære eller følsomhet modeller, med pasientnivå Poisson forlengelse demonstrere en gjennomsnittlig bare 4,1 dager forskjellig i lag (gjennomsnittlig etterslep = 24,8 dager, 95% CI 2.0, 49.2 ) i forhold til den primære lokaliseringen-nivå modell. Igjen var det ingen forskjell i denne sammenheng ved halvkule (test for interaksjon, p = 0,671).

Figur 1
Figur 1. Radar plott av observerte globale tilbakefall frekvens av måneden. (A) nordlige halvkule, (B) kombinert nordlige og sørlige halvkule Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.


Figur 2. Base modell spådd vs observerte tilbakefall. Tomter sammenligne observerte månedlige tilbakefall etter halvkule med predikerte tilbakefall ved hjelp av base-case trigonometriske modell som beskriver en enkelt årlig syklus av en topp og ett trau atskilt med seks måneder. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figur 3
Figur 3. Base modell spådd vs observerte tilbakefall Tomter sammenligne observert median månedlig UVR med basismodellen spådd UVR for Montreal, Canada.; Melbourne, Australia; Bari, Italia og Buenos Aires, Argentina. Klikk her for å se alArger versjon av denne figuren.

Figur 4
Figur 4. Vektet linje med best mulig passform mellom absolutte breddegrad og UVR-trau til tilbakefall-topp lag. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Protokollen er beskrevet her detaljer en systematisk regresjon basert teknikk, guidet av visuell tomt analyse av globale MS tilbakefall utbruddet data. Det tar som utgangspunkt en relativt enkel beskrivende analyse av tilbakefall data fra 20 land over begge halvkuler, slik at brukeren kan utforske teorier om midlertidighet for tilbakefall utbruddet timing i MS og testing disse teoriene formelt gjennom bruk av trigonometriske modeller. Gjennom en trinnvis prosess for første inntegning global tilbakefalls utbruddet data og deretter systematisk grafer og vurdere kandidatens geometriske passer av de observerte data, ble en breddegrad avhengig sammenheng mellom sesong trau UVR og påfølgende peak tilbakefall utbruddet sannsynlighet observert en sammenheng hittil enestående i MS epidemiologi. Videre ved å kombinere trend visualisering med formell statistisk modellering, denne analysen også bekreftet tidligere meta-analyse tyder sesongvariasjoner var en faktor i tilbakefall utbruddet timingi den nordlige halvkule, og også for første gang, utvides denne observasjonen til den sørlige halvkule.

Trigonometrisk regresjon modellering er et fleksibelt verktøy for formelt å utforske sykliske, tids- eller sesong-avhengig periodiske fenomener, tillater statistisk karakterisering av trenddata som er i samsvar med geometriske figurer som for eksempel den årlige konjunktur sinusoid kurve observert i både tilbakefall utbruddet timing og UVR data utforsket i denne rapporten. Men gitt rekke former og strukturer som kompliserte, multi-faktorielle epidemiologisk trend fenomener som tilbakefall innsett timing potensielt kan anta, visualiseringen av både de opprinnelige data og forskjellene mellom slike observerte data og de ​​som er forutsagt av en bestemt modell (f.eks., residualene) er kritisk for både den hypotesen generer (tilbakefall utbruddet timing varierer med årstidene over året) og hypotesetesting faser av denne studien (dette sesongvariasjoner er forutsigbar og værest rives ved hjelp av en sinusregresjonsanalyse). Resultatet er en pakke med roman, empirisk-jordet slutninger om potensialet global påvirkning av sesongen og breddegrad i sykdom forverring mønstre i MS.

Den kritiske trinn i protokollen var kanskje den enkleste å utføre, visualisering av de observerte tilbakefall utbruddet data ved hjelp av enkle beskrivende scatterplots. Gitt mangfoldet og variasjonen i mulige timelige strukturer periodiske data kan ta, enkle grafer av observerte data gir både et empirisk grunnlag for å danne en hypotese rundt tilbakefalls utbruddet mønstre så vel som utgangspunkt for å bygge modeller som best fange disse trendene og som kan deretter brukes for statistisk inferens og prediksjon. En viktig modifikasjon manipulert inn i protokollen var systematisk sammenligning av basismodellen mot alternative modeller som omfatter flere trigonometriske harmoniske funksjoner. "Best" fit er en relativ tilstand og only ved å teste ytelsen til basismodellen mot plausible alternativer som var best egnet i dette tilfelle i stand til å bli bestemt. Den andre viktige skritt ble replikere hver av tilbakefall sannsynlighet og UVR modeller på alle tre forskjellige nivåer av geografi - global, halvkule og plassering. Ikke bare gjorde dette gi intern validering av de viktigste resultatene (de høyere drevet trendene som observeres på de globale halvkule nivåer ble kopiert på plasseringen nivå) er det også tillatt feilsøking av koden brukes til å kjøre tomter og modeller. Uventede resultater eller usannsynlig modell anfall, ikke alltid tydelig ved nivået for den globale eller hemisfærisk analyse, avledet ved nivået av plasseringen ble brukt som et rødt flagg for å kontrollere kvaliteten koden brukes over alle nivåer av geografi. Dette ga tillit til at de sesongmessige sykluser og bredde mønstre observerte globalt var ikke en artefakt av data aggregering eller feilkoding. En annen fordel med denne protokollen er at ikke bare kan det capture og beskrive sesongvariasjoner og påvirkning av halvkule og breddegrad med en passende robusthet, justerer den også disse foreningene for potensielle konfunderende fra pasient-nivå tilbøyeligheter for tilbakefall blant annet ulike nivåer av funksjonshemming og varierende sykdomsmodifiserende legemiddel eksponering før tilbakefall. Dette gir oss muligheten til å bedre isolere sesong og breddegrad som uavhengige prediktorer for tilbakefall sannsynlighet som resulterer i beregninger av effekten som bedre tilnærmet sannheten. Dette er spesielt viktig gitt de potensielle kliniske konsekvenser av denne forskningen.

Observasjon av en forutsigbar, breddegrad-avhengige lag mellom vinter trough UVR nivåer og etterfølgende tilbakefall maksimal frekvens kan delvis knyttet til en påvirkning av skiftende vitamin D-status på et gitt geografisk sted, hver med sin egen unike UVR profil. Flere vitamin D-mediert immunmoduler korrelerer med MS tilbakefall utbruddet sannsynlighet har tidligere blitt observert blant annet skiftet gating T-hjelpe lymfocytter unna en pro-inflammatorisk Th1 profilen til mindre provoserende Th2 43-46 og hemming av dendrittiske celler og IgM / IgG antistoffproduksjon 43,47-50. Kobling av dette til den observasjon av en potensiell rolle for både årstid og breddegrad i kinetikken tilbakefall timing, tyder dette på en rolle i klinisk praksis for breddegrad-spesifikke, plassering-passende vitamin D for å redusere sannsynligheten for fremtidig tilbakefall. Selvfølgelig tross for dette forslaget, gjorde MSBase studien ikke samle longitudinelle data på pasientnivå vitamin D-status eller formell UVR hudeksponering kvantifisering og dermed denne teoretisert invers korrelasjon mellom vitamin D-status og påfølgende tilbakefall sannsynlighet forblir akkurat det, en hypotese bare. Formell, hensiktsmessig drevet randomiserte kliniske studier er nødvendig for å etablere kausalitet. To slike studier av vitamin D monoterapi, den australske / New Zealand PREVANZ studie (registrering ACTRN12612001160820) ogden franske "D-lå MS" studie (registrering PHRC-N / 2012 / ET), er for tiden i gang.

Kanskje mest spesielt, er denne studien illustrerende for mulig synergi tilgjengelig epidemiologists fra kombinasjonen av formell statistisk modellering og diagnostikk med data visualiseringsteknikker. Betydningen av denne teknikken i forhold til andre former for tidsserieanalyse ligger med sin avvisning av antagelsen av konvensjonell tidsserieanalyse at ethvert underliggende temporality er hovedsakelig en tilfeldig prosess. Til sammenligning trigonometrisk regresjon eksplisitt oppsøker strukturer i tidsmessige variasjonen av sykliske, periodiske fenomener som MS tilbakefall. Som slike trigonometriske modeller er utsøkt avhengige på systematisk visualisering av både observerte data og modellerte estimater for å lede og underbygge den modellbygging og evalueringsprosessen, hvert steg på veien. Verken visualisering eller modellering ville ha vært tilstrekkelig i isoning - plot analyse var nødvendig for å etablere realistiske hypoteser om tilstedeværelse og strukturell form av sesongmessige og bredde påvirkninger av tilbakefall sannsynlighet og deretter teste ytelsen av de resulterende modeller mens trigonometriske regresjon var nødvendig for både å kvantifisere disse sammenhengene, justert for viktige confounders, og tilveiebringe et mål på sikkerhet med hensyn til hvordan plausible disse assosiasjonene er.

Teknikken er beskrevet her er en kraftig metode for å isolere den rollen eller påvirkning av sesongsvingninger eller breddegrad på komplekse, multifaktorielle begivenheter som timing av MS tilbakefall. Som sådan har fremtidig potensial for bredt program for å studere andre kliniske eller biologiske fenomener som er kjent eller mistenkt for å variere systematisk med sesongen og / eller breddegrad. Denne teknikken vil være spesielt relevant for prediksjon i sykdom epidemiologi, både i form av smittsomme og ikke-smittsomme sykdommer der timing av viktige hendelser som en infeksjon eller sykdomsprogresjon er komplekse og ofte drevet av et mangfold av både miljøfaktorer (sesong, temperatur, breddegrad) og pasientnivå egenskaper (alder, komorbiditet, eksponering til behandling). Et slikt verktøy kan bistå i risiko-stratifisering av pasienter mer sannsynlig å oppleve en negativ helsehendelse og dermed veilede tidligere intervensjoner.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Tim Spelman mottatt Godtgjørelse for rådgivning og finansiering for å reise fra Biogen Idec Inc; Orla Gray mottatt reisestøtte fra Biogen Idec, Merck Serono og Novartis; kompensasjon for servering på vitenskapelige rådgivende styrer fra Biogen Idec, Genzyme, Novartis og Merck Serono; Robyn Lucas ikke avsløre eventuelle konkurrerende interesser og Helmut Butzkueven fått erstatning for servering på vitenskapelige rådgivende styrer og som konsulent for Biogen Idec og Novartis; høyttaler Godtgjørelse fra Biogen Idec Australia, Merck Serono Australia, og Novartis Australia; reisestøtte fra Biogen Idec Australia og Merck Serono Australia; forskningsstøtte fra CASS Foundation (Australia), Merck Serono Australia, Royal Melbourne Hospital Venner av Neurosciences Foundation, og Universitetet i Melbourne.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Stata SE Version 13 StataCorp, College Station, Texas Version 13 Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010 Microsoft 2010 Spreadsheet program for calendar date look-up

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Simpson, S. Jr, Blizzard, L., Otahal, P., Van der Mei, I., Taylor, B. Latitude is significantly associated with the prevalence of multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 82 (10), 1132-1141 (2011).
  2. Risco, J., et al. Latitudinal prevalence gradient of multiple sclerosis in Latin America. Mult Scler. 17 (9), 1055-1059 (2011).
  3. Hollingworth, S., Walker, K., Page, A., Eadie, M. Pharmacoepidemiology and the Australian regional prevalence of multiple sclerosis. Mult Scler. 19 (13), 1712-1716 (2013).
  4. Jin, Y., de Pedro-Cuesta, J., Soderstrom, M., Stawiarz, L., Link, H. Seasonal patterns in optic neuritis and multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Sci. 181 (1), 56-64 (2000).
  5. Bamford, C. R., Sibley, W. A., Thies, C. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Arizona. Neurol. 33 (6), 697-701 (1983).
  6. Bisgard, C. Seasonal variation in disseminated sclerosis (Danish). Ugeskrift for Laeger. 152 (16), 1160-1161 (1990).
  7. Callaghan, T. S. Multiple sclerosis and sinusitis. Lancet. 328 (8499), 160-161 (1986).
  8. Gay, D., Dick, G., Upton, G. Multiple sclerosis associated with sinusitis: a case-controlled study in general practice. Lancet. 327 (8485), 815-819 (1986).
  9. Goodkin, D. E., Hertsgaard, D. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in North Dakota. Arch Neurol. 46 (9), 1015-1018 (1989).
  10. Hopkins, C. E., Swank, R. L. Multiple sclerosis and the local weather. Arch Neurol. 74 (2), 203-207 (1955).
  11. O'Reilly, M. A. R., O'Reilly, P. M. R. Temporal influences on relapses of multiple sclerosis. Eur Neurol. 31 (6), 391-395 (1991).
  12. Schapira, K. The seasonal incidence of onset and exacerbations in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiat. 22 (4), 285 (1959).
  13. Sibley, W. A., Foley, J. M. Seasonal variation in multiple sclerosis and retrobulbar neuritis in Northeastern Ohio. Trans Am Neurol Assoc. 90, 295-297 (1965).
  14. Sosa, E. M., Betancor, L. P., Rosas, C., Navarro, M. C. Multiple sclerosis in the province of Las Palmas (Spanish). Archivos de Neurobiologia. 46 (3), 161-166 (1982).
  15. Ogawa, G., Mochizuki, H., Kanzaki, M., Kaida, K., Motoyoshi, K., Kamakura, K. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Japan. Neurol Sci. 24 (6), 417-419 (2004).
  16. Abella-Corral, J., Prieto, J. M., Dapena-Bolaño, D., Iglesias-Gòmez, S., Noya-Garcìa, M., Lema, M. Seasonal variations in the outbreaks in patients with multiple sclerosis. Rev Neurol. 40 (7), 394-396 (2004).
  17. Koziol, J. A., Feng, A. C. Sesonal variations in exacerbations and MRI parameters in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neuroepidemiology. 23 (5), 217-223 (2004).
  18. Spelman, T., et al. Seasonal variation of relapse rate in multiple sclerosis is latitude dependent. Ann Neurol. 76 (6), 880-890 (2014).
  19. Gallier, J. H. Curves and surfaces in geometric modeling: theory and algorithms. , Morgan Kaufmann. (2000).
  20. Agoston, K. Computer Graphics and Geometric Modelling: Implementation & Algorithms. Springer Science & Business Media. , (2005).
  21. Cox, N. J. Speaking Stata: in praise of trigonometric predictors. Stata Journal. 6 (4), 561-579 (2006).
  22. Bhaskaran, K., Gasparrini, A., Hajat, S., Smeeth, L., Armstrong, B. Time series regression studies in environmental epidemiology. Int J Epidemiol. , (2013).
  23. Bracewell, R. N. The Fourier Transform and Its Applications. , McGraw-Hill. New York. (2000).
  24. Korner, T. W. Fourier Analysis. , Cambridge University Press. Cambridge. (1998).
  25. Rigdon, S. E., et al. Detection of Outbreak Signals Using R. Online J Public Health Inform. 6 (1), (2014).
  26. Ziemssen, T., Reimann, M., Gasch, J., Rüdiger, H. Trigonometric regressive spectral analysis: an innovative tool for evaluating the autonomic nervous system. J Neural Transm. 120 (1), 27-33 (2013).
  27. Luque-Fernandez, M. A., et al. Absence of circadian rhythms of preterm premature rupture of membranes and preterm placental abruption. Ann Epidemiol. 24 (12), 882-887 (2014).
  28. Luteijn, J. M., et al. Seasonality of congenital anomalies in Europe. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 100 (4), 260-269 (2014).
  29. Giardini, V., Russo, F. M., Ornaghi, S., Todyrenchuk, L., Vergani, P. Seasonal impact in the frequency of isolated spina bifida. Prenat Diagn. 33 (10), 1007-1009 (2013).
  30. Eghtesady, P., Brar, A., Hall, M. Seasonality of hypoplastic left heart syndrome in the United States: A 10-year time-series analysis. J Thorac Cardiovasc Surg. 141 (2), 432-438 (2011).
  31. Abiona, T. O., Adebowale, S. A., Fagbamigbe, A. F. Time Series Analysis of Admission in the Accident and Emergency Unit of University College Hospital, Ibadan, Southwestern Nigeria. Am. J. Comput. Appl. Math. 2 (1), 1-9 (2012).
  32. Cantwell, K., Dietze, P., Morgans, A. E., Smith, K. Ambulance demand: random events or predicable patterns? Emerg Med J. 30 (11), 883-887 (2012).
  33. Butzkueven, H., et al. MSBase: an international, online registry and platform for collaborative outcomes research in multiple sclerosis. Mult Scler. 12 (6), 769-774 (2006).
  34. Poser, C. M., et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol. 13 (3), 227-231 (1983).
  35. McDonald, W. I., et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol. 50 (1), 121-127 (2001).
  36. Kalincik, T., et al. Risk of relapse phenotype recurrence in multiple sclerosis. Mult Scler. , (2014).
  37. Total Ozone Mapping Spectrometer on board the Earth Probe spacecraft. , Available from: http://iridl.ldeo.columbia.edu/SOURCES/.NASA/.GSFC/.TOMS (2013).
  38. D'Agostino, R. B., Belanger, A. J., D'Agostino, R. B. Jr. A suggestion for using powerful and informative tests of normality. Am Stat. 44 (4), 316-321 (1990).
  39. Gould, W. W., Rogers, W. H. Summary of tests for normality. Stata Technical Bulletin. 3, 20-23 (1991).
  40. Stolwijk, A. M., Straatman, H., Zielhuis, G. A. Studying seasonality by using sine and cosine functions in regression analysis. J Epidemiol Community Health. 53 (4), 235-238 (1999).
  41. Brookhart, M. A., Rothman, K. J. Simple estimators of the intensity of seasonal occurrence. BMC Med Res Methodol. 8 (1), 67 (2008).
  42. Fernández-Durán, J. J., Gregorio-Domìnguez, M. M. Testing for seasonality using circular distributions based on non-negative trigonometric sums as alternative hypotheses. Stat Methods Med Res. 23 (3), 279-292 (2011).
  43. Lemire, J. M., Archer, D. C., Beck, L., Spiegelberg, H. L. Immunosuppressive actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3: preferential inhibition of Th1 functions. J Nutr. 125, Suppl 6. 1704S-1708S (1995).
  44. Tsoukas, C. D., et al. Inhibition of interleukin-1 production by 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Clin Endocrinol Metab. 69 (1), 127-133 (1989).
  45. Lemire, J. M. Immunomodulatory actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Steroid Biochem Mol Biol. 53 (1-6), 599-602 (1995).
  46. van Etten, E., Mathieu, C. Immunoregulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3: basic concepts. J Steroid Biochem Mol Biol. 97 (1-2), 93-101 (2005).
  47. Tsoukas, C. D., Provvedini, D. M., Manolagas, S. C. 1,25-dihydroxyvitamin D3: a novel immunoregulatory hormone. Science. 224 (4656), 1438-1440 (1984).
  48. Smolders, J., Menheere, P., Kessels, A., Damoiseaux, J., Hupperts, R. Association of vitamin D metabolite levels with relapse rate and disability in multiple sclerosis. Mult Scler. 14 (9), 1220-1224 (2008).
  49. Provvedini, D. M., Manolagas, S. C. 1 Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 receptor distribution and effects in subpopulations of normal human T lymphocytes. J Clin Endocrinol Metab. 68 (4), 774-779 (1989).
  50. Provvedini, D. M., Tsoukas, C. D., Deftos, L. J., Manolagas, S. C. 1 alpha,25-Dihydroxyvitamin D3-binding macromolecules in human B lymphocytes: effects on immunoglobulin production. J Immunol. 136 (8), 2734-2740 (1986).

Tags

Medisin multippel sklerose tilbakefall residualplott trigonometrisk regresjon sinusregresjonsanalyse sesongvariasjoner breddegrad
En metode for trigonometriske Modellering av sesongvariasjon Demonstrerte med multippel sklerose Relapse data
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Spelman, T., Gray, O., Lucas, R.,… More

Spelman, T., Gray, O., Lucas, R., Butzkueven, H. A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data. J. Vis. Exp. (106), e53169, doi:10.3791/53169 (2015).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter