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Um Método de Trigonometria Modelagem da Variação Sazonal demonstrado com esclerose múltipla Relapse Dados

Published: December 9, 2015 doi: 10.3791/53169
Automatic Translation
1,2, 3, 4, 1,2
1Department of Neurology, Royal Melbourne Hospital, 2Department of Medicine (RMH), The University of Melbourne, 3Department of Neurology, Ulster Hospital, 4National Centre for Epidemiology and Population Health, Australian National University

Introduction

A forma mais comum de esclerose múltipla (EM) é remitente da esclerose múltipla (EMRR). EMRR é caracterizada por deteriorações episódicas na função neurológica, seguida por uma recuperação parcial ou completa. Globalmente, a incidência ea prevalência da SM com o aumento da distância aumentar longe do equador em ambos os hemisférios. 1-3 Se a freqüência de eventos de recaída que ocorrem especificamente na EMRR também variam com a latitude, e se há qualquer variação sazonal subjacente em tal associação, permanece obscuro. Para estudos de data explorando sazonalidade no tempo de recaída foram limitadas aos centros clínicos individuais, limitando quaisquer inferências sobre tendências sazonais no momento de recaída para localizações geográficas solitárias e, portanto, incapazes de explorar influências latitudinais mais amplas. 4-14 Estes estudos têm sido ainda mais limitada pela pequena amostra tamanhos e dados de recaída esparsas. A 2000 meta-análise de dez estudos de centros clínicos em Europe, Estados Unidos e Canadá, onde cada estudo incluiu um mínimo de trinta casos que relatam a temporada-de aparecimento de recaídas, descreveu uma tendência sazonal claro no momento do início recaída, com recaídas com pico na primavera e com uma calha de inverno 4 . Similares tendências anuais cíclicas no início foram observadas em subsequente, ainda que menores, estudos no Japão 15 e Espanha 16. No entanto, um estudo nos Estados Unidos comparável não conseguiu corroborar esse padrão 17. Até à data, estes estudos e observações têm sido limitados ao hemisfério Norte. O grupo de estudo MSBase analisou recentemente um grande conjunto de dados mundial de recaídas de EM em todo ambos os hemisférios norte e sul para explorar as tendências sazonais na época de início recaída, além de influências latitudinais sobre a relação entre a probabilidade de pico recaída e radiação ultravioleta sazonal (UVR) calha 18 . Central para estes métodos foi a aplicação de regressão trigonométricaspara visualizar e avaliar as tendências no tempo de distribuições de início e UVR recaída.

O objetivo geral deste estudo foi testar a hipótese de que a variação temporal no momento do início recaída em MS variou previsivelmente com a estação em ambos os hemisférios norte e sul e este sazonalidade foi influenciada pela latitude. A justificativa para o uso de modelagem trigonométricas para investigar essas questões foi sua flexibilidade para a caracterização de fenômenos de duas ou três dimensões que são conhecidos ou suspeitos para descrever formas ou padrões discretos, previsíveis e consistentes, como o ciclo anual de picos e depressões comumente observados em fenômenos biológicos ou epidemiológicos possuindo sazonalidade. 19-22 Uma desvantagem de séries temporais análises convencionais, incluindo a análise de Fourier, é a presunção de que as séries cronológicas são frequentemente caracterizadas por processos estocásticos. 21,23,24 Em contrapartida, incorporando funções trigonométricas into um modelo tipo de regressão tem a vantagem de facilitar tanto a exploração de estruturas regulares e sistemáticos em dados periódicos enquanto explorando a estrutura do modelo de regressão para explorar outros correlatos ou ajuste para fatores de confusão da sazonalidade.

Regressão trigonométricas já havia sido amplamente utilizada na literatura epidemiológica médica para explorar temporalidade em temas tão diversos infecciosa detecção de surtos de doenças, o papel dos ritmos circadianos em tudo, desde a disfunção do sistema nervoso autônomo para placenta prematuro descolamento até correlatos sazonais de malformações congênitas e do calendário de apresentações de acidente e emergência. 25-32 Essa modelagem normalmente exige amostras maiores do que mais tempo-série convencional analisa e, como tal, esta é a primeira vez que foi aplicado a um conjunto de dados mundial de MS recaída início. Regressão trigonométricas como descrito aqui é a ferramenta adequada para os investigadores que exploram qualquer phenomena que é conhecida ou suspeita de ciclismo sistematicamente ao longo do tempo. Não só pode ajudar a caracterizar tais modelagem e visualizar esses padrões, permite ainda que o usuário explore motoristas e correlatos de estas tendências potenciais.

Em relação ao exemplo específico de MS início recaída aqui apresentado, o uso de dispersão e gráficos residuais para visualizar e avaliar o quão perto uma forma hipótese modelo trigonométricas se ajusta aos dados constitui o passo crítico para determinar: 1) se os dados observados fornecer provas suficientes para apoiar uma hipótese de sazonalidade ou outras tendências temporais no tempo de início de recaída; e 2) se a frequência ea disposição das funções seno e cosseno que definem um modelo trigonométricas em particular seja adequado para permitir o uso desse modelo para a inferência e previsão subseqüente. O modelo de regressão também permite o controle para fatores de confusão importantes de qualquer efeito sazonal ou latitudinal observado, como em nível de pacientepropensões para recaída, particularmente factores que em si mesmos são tempo-variáveis, tais como a duração da exposição de pré-fármaco de recaída-reumáticos modificadores da doença (DMD) tratamento. Isolando preditores e correlatos de sincronismo início recaída em MS geográficas e temporais independentes tem o potencial para orientar a investigação biológica sobre os mecanismos de eventos de recaída que por sua vez pode informar o desenvolvimento de intervenções terapêuticas futuras destinadas a prevenir ou retardar a exacerbação da doença.

A Secretaria MSBase

MS pacientes que contribuem com dados de recaída para esta análise foram adquiridos a partir do registo MSBase internacional. Fundada em 2004, o registro agrupa longitudinalmente, atividade demográfica doença, o exame clínico e características de investigação e métricas de consentindo pacientes atendidos clínica MS usando um sistema de propriedade e operado médico baseado na Internet. 33 centros Membros seguem uma PROTOC comumol que define o conjunto de dados mínimo necessário para ser carregado em intervalos regulares acordados para garantir que os dados de resultado, tais como eventos de recaída são consistentemente e prospectivamente compilado. A data de início recaída é incluído como uma variável conjunto de dados mínimo obrigatório. Além dados clínicos relevantes associados a estes eventos de recaída é comumente recolhidos, incluindo tratamento com corticosteróide e do sistema funcional afectado. A utilização do sistema iMed comum de entrada de dados ainda garante uma abordagem unificada em centros de recolha de dados e elaboração de relatórios. Este projeto mantém aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa Humana ou isenção em cada centro de contribuir. O consentimento informado de acordo com leis locais de todos os pacientes incluídos na análise é obrigatória.

Critério de inclusão

Um total de 9811 pacientes que contribuem 32,762 eventos de recaída foram incluídos na análise. MS clínico centros com um mínimo de 20 pacientes cadastrados consentiu, uploaded e rastreado no registro a partir do dia 1 de Dezembro de 2013 (data de compilação de dados) foram elegíveis para inclusão na análise. Para garantir que todos os eventos de recaída incluídos na análise foram prospectivamente observado, apenas a recidiva latências data posterior à primeira avaliação da incapacidade do paciente registada (usando o Expanded Disability Status de Pontuação Kurtzke (EDSS)) foram incluídos na análise. Todos os pacientes que contribuem com dados de recaída com a análise satisfeita critérios diagnósticos formais para MS. 34,35

Medidas de resultado

O estudo examinou duas desfechos primários: 1) se houve variação temporal da probabilidade de aparecimento de recidiva ao nível da localização geográfica, do hemisfério e / ou a nível global; e 2) se havia uma relação entre a latitude ea lag, em meses, entre o calendário da temporada calha UVR eo pico recaída data probabilidade subsequente. O Grupo de Estudo MSBase hypothedimensionados que os níveis absolutos de vitamina D são menores em regiões mais afastadas do equador e localização específica nadires sazonal nível da população de vitamina D são provavelmente alcançado mais cedo após o solstício de inverno em tais locais distais, então o efeito de níveis baixos de vitamina D sobre o aumento da MS probabilidade de recaída descreveria, igualmente, dos padrões temporais e latitudinais.

Definição e datas Relapse

A recaída foi definida como a ocorrência de novos sintomas ou exacerbação dos sintomas existentes que persiste por pelo menos 24 horas, na ausência de doença concomitante ou febre, e ocorrendo em menos de 30 dias depois de um ataque anterior. Esta definição foi aplicada anteriormente em uma análise recaída fenótipo MSBase 36 O período de acompanhamento para cada paciente elegível em toda a qual os eventos de recidiva pode ser observada foi definido como o período que vai da data da primeira avaliação EDSS até a data do mais recente.Avaliação EDSS registrada no Registro antes de os dados do extrato e compilação de dados. Nos casos em que o dia exato do início recaída não estava disponível ou não puder ser determinada para um determinado mês, clínicas usado tanto o 1º ou 15º dia do mês como datas padrão. Dos 32,762 recaídas analisadas neste relatório, 7.913 (24,2%) e 4594 (14,0%) foram registrados no 1º e 15º dia do mês, respectivamente, significativamente maior do que as proporções registrado em qualquer outro dia do mês que variou de 0,8% por meio de 5,6%. Para corrigir isso, as recaídas gravadas em ambos o 1º de 15º dia do mês foram randomizados para um dia dentro de um intervalo de 15 dias cada lado dessas duas datas padrão. A validade interna desta abordagem foi confirmada através de análises de sensibilidade que demonstrou que a estimativa modelado de data recaída de pico sob data padrão randomização não foi significativamente diferente de um model usando o original relatado datas ou excluindo datas padrão inteiramente.

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Protocol

NOTA: Cada passo descrito corresponde a uma seção do código Stata com o mesmo número no arquivo de código fornecido. Nomes de comando stata foram itálico no seguinte protocolo.

1. Prepare e Traçar a Observado Relapse Onset Dados

  1. Abra um arquivo de fazer clicando no botão "Editor do New Do arquivo" e use o comando gerar para calcular o número de inícios de recaída datadas para cada um dos doze meses do calendário para cada um dos três níveis geográficos para ser modelada: localização, hemisfério e global. Comando de ação clicando no botão "Executar (fazer)" do-arquivo de ação no arquivo do.
  2. Use a swilk ou sktest comando para testar a distribuição subjacente das contagens de recaída para normalidade usando um Shapiro-Wilk ou modificados teste Jarque-Bera de dados de recidiva local de agregação ou desagregação de dados de nível de recaída do paciente, respectivamente. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
    38,39.
  3. Use o comando gerar para criar uma nova "north_month" variável para sul meses de calendário hemisfério compensados ​​por 6 a permitir plotagem de ambas as recaídas hemisférios norte e sul por temporada ao longo do mesmo eixo horizontal. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
    1. Gráfico de um gráfico de dispersão observados onsets mensais de recaída com frequência recaída no eixo-y e mês do calendário no eixo-x, para cada hemisfério usando o comando twoway dispersão. Repita o procedimento para cada local. Observar o padrão de picos e depressões no início recaída durante o ano civil, visualizando cada parcela no visualizador gráfico do abre-se automaticamente para a tela.
  4. Use o comando de radardesenhar gráficos de radar da distribuição de freqüência de recaídas por mês com cada eixo radar capturam um único mês ordenada no sentido horário. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
    1. Repita o procedimento para todos os sites. Observar o padrão de picos e depressões no início recaída durante o ano civil, visualizando cada parcela no visualizador gráfico do abre-se automaticamente para a tela.
  5. Execute o comando Seast para aplicar teste de sazonalidade de um Edward através dos dados de recaída observados. 40-42 Repita o procedimento para todos os níveis geográficos.

2. Modelo do edifício e Seleção

  1. Use o comando gerar para especificar o seno e cosseno ciclo de funções trigonométricas anuais a serem utilizados na regressão. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
  2. Use o comando regress especificar a forma do modelo base com contagem de recaída como variável desfecho dependente e as seno e cosseno termos calculadosno passo 2.1 como as variáveis ​​explicativas primárias.
    1. Adicionar específicas do local UVR 37 para o modelo básico como uma co-variável de ajuste adicional e use a opção aweight peso analítica para pesar o modelo para o número de pacientes contribuíram por cada local. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
      NOTA: Anote o coeficiente modelo de determinação (R 2) eo erro residual na janela de resultados que se abre automaticamente para a tela. A radiação ultravioleta: UVR diária média ponderada erythemally ambiente para cada mês 1979-2004 inclusive foi originado do Spectrometer National Aeronautics and Space Administration Terra Probe total Ozone Mapping para todas as localizações individuais incluídos na análise 37.
  3. Armazene modelo previu log mensal (recaída) usando o comando prever. Converter recaídas de log de ​​volta para a contagem de recaída inteiros por exponencializando o termo log (recidiva), utilizando o genercomando comeu. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)". Repita o procedimento para todos os sites.
  4. Overlay as estimativas mensais de recaída previstos exponenciadas de 2,3 em relação aos dados mensais de recaída observados usando o comando twoway dispersão. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
    1. Repita o procedimento para todos os sites. Ver cada parcela no visualizador gráfico.
  5. Use o comando regress para expandir o modelo especificado no ponto 2.2, adicionando um par adicional de seno / co-seno harmônica. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
    NOTA: Anote o erro residual e o coeficiente de determinação. Salvar e transformar estimativas do modelo de acordo com 2.3 e modelo de plotagem estima sobre dados observados como por 2.4. Repita o procedimento para todos os sites.
  6. Use o comando regress para expandir ainda mais o modelo especificado no ponto 2.2, adicionando dois pares adicionais de seno / co-seno harmônicas. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
    NOTA: Anote os resíduos e o coeficiente dedeterminação. Compare este modelo diretamente com o modelo de base usando um teste de razão de verossimilhança. Use o comando de pós-estimativa ic estat para gerar Akaike e de Informação Bayesiana Critérios. Salvar e transformar estimativas do modelo de acordo com 2.3 e modelo de plotagem estima sobre dados observados como por 2.4. Repita o procedimento para todos os níveis geográficos.

3. Estimativa Peak Relapse Probabilidade

  1. Use a combinação não-linear de estimadores função (nlcom) para calcular a estimativa pontual e intervalo de confiança de 95% para o phase-shift, usando o modelo de melhor ajuste identificados a partir de passos 2.1 a 2.6. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
    1. Converter esses pontos estimados e os intervalos de confiança associados aos números que representam as datas do calendário de freqüência de pico recaída (T max) e frequência de recaída calha (T min), onde 1 = 1 de Janeiro e 365 = 31 de dezembro e T max = phase-shift + (365/4) eT min = phase-shift + ((365 quartos) * 3). Repita o procedimento para todos os níveis geográficos. T max Jogo e T min para uma data do calendário através do arquivo de olhar-up Excel.
  2. Use o comando gerar para calcular diferença de pico a calha (max menos T T min) para cada local, padronizado para cada 100 pacientes por site. Use um teste rank-sum de Wilcoxon para comparar padronizado diferença peak-to-trough por faixa de latitude. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".

4. Modelagem Ultraviolet Radiation Dados

  1. Executar comando uso para carregar os dados de UVR. Calcule UVR médio mensal para cada local usando o comando egen. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
  2. Gráfico de dispersão de UVR mensal (eixo-y) por mês de calendário (eixo-x) para cada local utilizando a função twoway dispersão. Ver cada parcela no visualizador gráfico do abre-se automaticamente para a tela.
  3. Repcomer passo 1.2 para os dados de UVR e use o comando regress para especificar um modelo básico de-nível local tendência UVR anual onde UVR mensal é especificado como as variáveis ​​do resultado dependentes e as seno e cosseno funções trigonométricas especificados na etapa 2.1 são incorporados no modelo como variáveis ​​explicativas.
  4. Repita os passos 2.4 a 2.6 para o modelo de UVR e limitado a apenas os modelos de localização específica. Trata-se de executar novamente o comando twoway dispersão para sobrepor as estimativas previstas em dados observados e usando o comando regress para executar as alternativas modelo harmônicas expandidas.
  5. Usando o modelo mais apropriado de localização específica UVR mensal identificados nos passos 4.2 através de 4.4 usar o comando gerar para calcular a estimativa do ponto de phase-shift e associada intervalo de confiança de 95% para UVR por novamente aplicando as fórmulas de duplo ângulo especificado na etapa 3.1 . Calcule T min (data de gamela UVR) para cada local usando the fórmula descrita no passo 3.1. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".

5. Modelação-UVR-calha-à recaída de pico Lag

  1. Acrescente as datas estimadas-modelo de sazonal calha UVR a partir do passo 4.5 e datas de pico de recidiva a partir do passo 3.1 para cada local usando o comando merge. Use o comando gerar para calcular o tempo decorrido em meses entre a data UVR cocho e subsequente data pico recaída. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
  2. Use o comando sktest para testar a variável lag UVR-vale-recaída de pico para desvios significativos da normalidade usando um teste de Shapiro-Wilk Select código e clique em "Executar (fazer)".
  3. Anexar dados de latitude de nível local para conjunto de dados usando o comando de fusão. Converter latitude relação à latitude absoluto usando a função abs (x). Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
  4. Usando o comando regress, testar a linearidade of a relação entre lag e latitude absoluta executando tanto regressão linear e quadrática e comparando resíduos. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
  5. Usando regressão, especificar um modelo de regressão linear dizer com defasagem UVR-vale-recaída de pico como variável desfecho dependente e latitude absoluta em unidades de 10 graus como a variável de previsão. Peso do modelo para o número de pacientes contribuíram por cada local usando os aweights regredir opção. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
  6. Use o comando de dispersão twoway para traçar latitude absoluta no eixo-y contra UVR-trough-to-recaída-lag em meses no eixo-x. Overlay uma linha de melhor ajuste usando a opção gráfico lfit. Visualize os pesos relativos de cada paciente localização usando a opção pesos analíticos aweight. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".

6. Análises de Sensibilidade de-nível Paciente Relapse Propensities

  1. Use o comando mepossion para especificar misturado-efeitos de regressão de Poisson, onde contagem recaída mensal é a variável desfecho dependente, as seno e cosseno funções trigonométricas especificados na etapa 2.1 são novamente incorporados ao modelo de como as variáveis ​​fixos, EDSS de linha basal, a idade de MS início e exposição prévia a MS tratamento modificador da doença específica são incluídos como possíveis fatores de confusão e identificador único paciente é especificado como um efeito aleatório. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
  2. Repita os passos 2.4 a 2.6 para identificar o modelo de Poisson mais apropriado. Trata-se de executar novamente o comando twoway dispersão para sobrepor as estimativas previstas em dados observados e usando o comando regress para executar as alternativas modelo harmônicas expandidas.
  3. Use a combinação não-linear de estimadores função (nlcom) para calcular a estimativa pontual e intervalo de confiança de 95% para o phase-shift e calcular a datafrequência de recaída de pico. Comparar os resultados com a análise primária.
  4. Use o comando gerar para recalcular lag UVR-vale-recaída de pico nos meses para cada local, conforme descrito na etapa 5.1, utilizando os de nível paciente estimativas do modelo de Poisson data pico recaída derivados no passo 6.3. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".
  5. Use o comando regress para remodelar latitude absoluta como um preditor de atraso, conforme descrito no passo 5.5 e comparar os resultados com a análise primária. Selecione o código e clique em "Executar (fazer)".

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Representative Results

A aplicação de regressão trigonométrico para 32,762 eventos de recaída provenientes de 46 centros clínicos em 20 países foi a base para a prestação de um argumento estatístico defensável para a observação de que o momento de início recaída em MS é cíclica e sazonal em ambos os hemisférios e que a duração entre sazonal trough UVR e subsequente pico recaída se correlaciona com a latitude. Fundamental para isso foi a confiança em análise enredo para orientar o processo de desenvolvimento iterativo necessariamente modelo, avaliação e refinamento.

Análise da freqüência de recaídas por mês de calendário parcelas de dispersão dos dados observados sugerem um ciclo anual com um pico de primavera e outono calha em todos os níveis geográficos. Parcelas de radar dos dados globais de recaída confirmou recaídas hemisféricas do norte atingiu o pico em maio (Figura 1A). Este pico primavera persistiu quando recaída hemisfério sul de dados de início foi combinado com os dados norte <strong> (Figura 1B), com locais do sul que demonstrem um pico de novembro. Calhas outonais também foram registrados em ambos os hemisférios com a menor freqüência de recidivas hemisféricas norte e sul observadas em novembro e maio, respectivamente. Um teste de Edward ainda confirmado que o início recaída demonstrou desvios significativos em um uniforme, a distribuição não-sazonal. Tomados em conjunto, estes resultados sugerem que a variação temporal periódica observadas em MS aparecimento de recaídas em todos os três níveis de geografia melhor descrito um único ciclo anual que consiste de um único pico e uma única calha separados por um intervalo regular de seis meses. Assim, um modelo de regressão trigonométrica especificado com um único par de seno e co-seno de funções foi seleccionado como o modelo de caso de base em ambos os hemisférios (Figura 2). Quando comparado com soluções modelo trigonométricas competindo expandido para incluir dois ou três harmônicos de época, o modelo de base em toda loc hemisférica norteções minimizado o erro quadrado residual e devolvido um ajuste superior dos dados observados (p <0,0001, ajustado R 2 = 0,263), quando comparado com qualquer um modelo que incorpora um adicional de harmónica (p = 0,0001, ajustado R 2 = 0,198) ou um adicional dois harmônicos (p = 0,0014, ajustado R 2 = 0,181). Da mesma forma o mesmo modelo de base fora realizada as alternativas extended-harmônicas quando aplicado para o hemisfério sul com o modelo de base (p <0,0001, ajustado R 2 = 0,241) novamente minimizar as diferenças residuais entre os dados observados e estimados em relação ao modelo de incorporação dois harmónicos adicionais (p <0,0001, ajustado R2 = 0,167); o modelo de harmónica um adicional descrito um encaixe similar em relação à base (P <0,0001, ajustado R 2 = 0,243). Importante para a modelagem de latitude específicas do local como um preditor de atraso UVR-vale-recaída de pico, o modelo básico de novo out-performed um dos estendido-hamodelos rmonic ao nível das localizações geográficas específicas.

Usando o modelo de base especificada em um único par de seno / co-seno, o phase-shift em todas as recaídas global foi estimado em -24,8 (95% CI -45,8, -3,9), traduzindo-se em um pico hemisférica recaída data de início do norte estimado do 7 de março (95% CI: 10 de Fevereiro, 28 de Março) e uma data sul hemisférica pico do 5 de setembro (95% CI: 10 de Agosto, 26 de Setembro). Não houve diferença na estimativa de deslocamento de fase por hemisfério (teste de interacção: p = 0,254). A média (SD) diferença recaída padronizado peak-to-trough foi de 7,6 (6,6) recaídas por 100 pacientes. Embora centros localizados em uma latitude absoluta de 40 graus ou mais registrou uma diferença maior pico-a-trough (média 8,6, DP 7,6) em relação aos sítios localizados dentro de um intervalo de latitude absoluto de 20 a 39 graus (média de 5,7, SD 3.3), essa diferença não foi statistically significativa (p = 0,135).

Análise Scatterplot de UVR por mês sugeriu que o modelo básico definido em uma única seno / co-seno par harmônico como descrito acima foi igualmente apropriado para UVR sazonalidade, em todos os níveis geográficos. Como ilustração, a Figura 3 mostra a regressão modelado estimativas mensais UVR sobrepostos na dados UVR observado para quatro localizações individuais selecionados, dois de cada hemisfério. O que pode ser apreciado a partir dessas parcelas é o quão perto as estimativas modeladas, com base em um pico único ciclo anual e regressão sine calha, confere aos dados observados. O modelo UVR base novamente superou um dos modelos estendidos harmônico em termos de minimizar resíduos e um coeficiente superior de determinação.

Sobrepondo a curva UVR sinusoid cíclica sobre a curva equivalente para início recaída sugeriu que calha UVR consistentemente precedida pico recaída início probabilidade. Além disso, este atraso pareceu encolher o mais ao norte ou ao sul um determinado local foi situado longe do equador. A aplicação de uma regressão linear da média, a cada 10 graus de latitude longe do equador em qualquer hemisfério foi associada com uma diminuição estatisticamente significativa neste desfasamento de 28,5 dias no atraso UVR-vale-recaída-pico (95% CI: 3,29, 53,7; p = 0,028). Como a Figura 4 demonstra, como latitude absoluta aumentou longe do equador em ambos os hemisférios, as recaídas mais cedo atingiu um pico após a calha UVR inverno. Não houve diferença nessa associação por hemisfério (teste de interação p = 0,811).

O efeitos mistos em nível de paciente Poisson extensão da regressão de seno trigonométrica primário retornou resultados muito semelhantes com uma data de pico recaída estimado em apenas dois dias mais tarde do que a estimada pelo modelo básico primário (9 de março em comparação com o 7 de Março para hemisfério nortelocalizações, 7 de Setembro contra 5 de Setembro para locais do sul). Da mesma forma o pico lag UVR-vale-a recaída foi comparável ao abrigo das modelos primários ou de sensibilidade, com a extensão de Poisson em nível de paciente demonstrando uma média de apenas 4,1 dias diferentes em atraso (média lag = 24,8 dias, IC 95% 2,0, 49,2 ) em relação ao modelo de nível local principal. Mais uma vez, não houve diferença na esta associação por hemisfério (teste de interacção, p = 0,671).

figura 1
Figura 1. parcelas de radar de frequência observada recidiva mundial por mês. (A) hemisfério norte, (B) combinado hemisférios norte e sul Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.


Figura 2. Modelo básico previsto vs recaídas observadas. Parcelas mensais comparando recaídas observadas pelo hemisfério com recaídas previsto usando o modelo trigonométricas caso-base que descreve um único ciclo anual de um pico e uma calha separados por seis meses. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 3
Figura 3. Modelo básico previsto vs recaídas observadas Plots comparar dados observados UVR médio mensal com modelo básico previsto UVR para Montreal, no Canadá.; Melbourne, Austrália; Bari, Itália e Buenos Aires, Argentina. Por favor clique aqui para ver alversão Arger desta figura.

Figura 4
Figura 4. linha ponderada de melhor ajuste entre a latitude absoluta e UVR-calha-à recaída de pico lag. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Discussion

O protocolo aqui descrito detalhes uma técnica baseada regressão sistemática, orientada por análise enredo visual, de dados de início recaída MS globais. Ele toma como ponto de partida uma análise descritiva relativamente simples de dados de recaída de 20 países em toda a ambos os hemisférios, permitindo ao usuário explorar teorias a respeito da temporalidade de timing início recaída em MS e testar essas teorias formalmente através do uso de modelos trigonométricas. Através de um processo passo a passo de primeira plotagem de recidiva global de dados de início e, em seguida, graficamente sistematicamente e avaliar candidatos fits geométricas dos dados observados, foi observada uma correlação dependente da latitude entre UVR calha sazonal e posterior propensão para o surgimento de pico recaída, uma correlação inédita em MS epidemiologia. Além disso, combinando a visualização tendência com modelagem estatística formal, esta análise também confirmou meta-análise prévia sugerindo sazonalidade foi um fator no momento de início recaídano hemisfério norte e, também, pela primeira vez, estendeu essa observação para o hemisfério sul.

O modelo de regressão Trigonometria é uma ferramenta flexível para explorar formalmente fenômenos periódicos cíclicas, tempo ou dependentes de temporada, permitindo a caracterização estatística dos dados tendência que está em conformidade com formas geométricas, tais como a curva sinusoid cíclico anual observado em ambos os temporais início e UVR dados recaída explorado neste relatório. No entanto, dada a gama de formas e estruturas que complicado, fenômenos tendência epidemiológica multi-fatorial, como cronometragem início recaída pode potencialmente assumir, visualização de ambos os dados originais e as diferenças entre esses dados observados e os previstos por um modelo específico (ie., os resíduos) são fundamentais tanto para a hipótese de geração (sincronismo início recaída varia sazonalmente em todo o ano) e as fases do estudo (de teste de hipótese esta sazonalidade é previsível e serst descrito usando uma regressão sinusoidal). O resultado é um conjunto de novela, inferências empiricamente fundamentada sobre o potencial influência global da temporada e latitude em padrões de exacerbação da doença em MS.

O passo crítico no âmbito do protocolo foi talvez o mais simples de executar, a visualização dos dados de início de recaída observados usando scatterplots descritiva simples. Dada a multiplicidade e diversidade de possíveis estruturas temporais dados periódicos podem tomar, gráficos simples de dados observados fornecem tanto a uma base empírica para a formação de uma hipótese em torno de padrões de início de recaída, bem como o ponto de partida para a construção de modelos que melhor captura estas tendências e que pode posteriormente, servirá para inferência estatística e previsão. Uma modificação fundamental manipulado no protocolo foi a comparação sistemática do modelo de base contra modelos alternativos incorporando funções harmônicas trigonométricas adicionais. "Melhor" fit é um estado relativo e only por testar o desempenho do modelo de base contra alternativas plausíveis era melhor ajuste, neste caso, capaz de ser determinado. O outro passo fundamental foi replicando cada um dos modelos de probabilidade de recaída e UVR em todos os três níveis distintos de geografia - global, hemisfério e localização. Não só este fornecer validação interna dos resultados primários (as tendências de maior powered observadas nos níveis global e hemisférico foram replicadas no nível local) também permitidas solução de problemas do código usado para executar as parcelas e modelos. Resultados inesperados ou convulsões modelo implausíveis, nem sempre evidentes ao nível da análise global ou hemisférico, obtidas ao nível do local foram usados ​​como uma bandeira vermelha para verificar a qualidade do código usado sobre todos os níveis de geografia. Isso proporcionou a confiança de que os ciclos sazonais e padrões de latitude observados globalmente não fosse um artefato de agregação de dados ou codificação errada. Uma outra vantagem deste protocolo é que não só ele pode capture e descrever a sazonalidade ea influência do hemisfério latitude e com uma robustez adequada, ele também ajusta essas associações para o potencial de confusão de tendências a nível de paciente para recaída incluindo níveis de incapacidade diferentes e variando a exposição de drogas modificadoras da doença antes da recaída. Isso nos permite isolar melhor temporada e latitude como preditores independentes de probabilidade de recaída resultando em estimativas de efeito que melhor se aproximam da verdade. Isto é particularmente importante tendo em conta as possíveis consequências clínicas de pesquisa.

A observação de, um atraso dependente da latitude previsível entre os níveis mínimos de UVR inverno e posterior freqüência de pico recaída pode, em parte relacionados com uma influência de mudar o status da vitamina D em uma determinada localização geográfica, cada um com seu próprio perfil UVR único. Vários imunomodulador da vitamina D-mediada correlaciona com MS início recaída probabilidade foram previamente observado incluindo shifTing linfócitos T auxiliares de distância a partir de um perfil pró-inflamatória Th1 para Th2 inflamatória menos 43-46 e inibição de células dendríticas e IgM / IgG a produção de anticorpos 43,47-50. Acoplamento deste com a observação de um papel potencial para ambas as estações e latitude na cinética de temporização recaída, isto sugere um papel na prática clínica para, localização apropriada suplementação de vitamina D-specific latitude para reduzir a probabilidade de recidivas futuras. É claro que, apesar de esta sugestão, o estudo MSBase não coletou dados longitudinais sobre o status da vitamina D em nível de paciente nem formal de pele UVR exposição quantificação e, portanto, este teorizou correlação inversa entre o nível de vitamina D e subsequente probabilidade de recidiva permanece exatamente isso, apenas uma hipótese. , Ensaios clínicos randomizados adequadamente alimentados formais são necessários para estabelecer causalidade. Dois desses ensaios de vitamina D em monoterapia, o julgamento / Nova Zelândia PREVANZ australiano (ACTRN12612001160820 inscrição) eo estudo francês "D-lay MS" (registo PHRC-N / 2012 / ET), estão actualmente em curso.

Talvez, mais notadamente, este estudo é ilustrativo da eventual sinergia disponível para epidemiologistas da combinação de modelagem estatística formal e diagnósticos com técnicas de visualização de dados. O significado desta técnica em relação a outras formas de análises de séries cronológicas mentiras com a sua rejeição da hipótese de séries temporais análises convencionais que qualquer temporalidade subjacente é predominantemente um processo aleatório. Em comparação regressão trigonométricas procura explicitamente salientar estruturas na variação temporal, fenômenos periódicos cíclicos, tais como MS recaída. Dado que esses modelos trigonométricas são perfeitamente assente na visualização sistemática de ambos os dados observados e estimativas modeladas para orientar e corroboram com a construção de modelos e processo de avaliação, a cada passo do caminho. Nem a visualização ou a modelagem teria sido suficiente em isoRegulamento - análise enredo era necessária para estabelecer hipóteses realistas quanto à presença e forma estrutural de influências sazonais e latitudinais de probabilidade de recaídas e, em seguida, testar o desempenho dos modelos resultantes enquanto regressão trigonométricas era necessário tanto para quantificar essas relações, o ajuste para fatores de confusão importantes, e fornecendo uma medida de certeza quanto à forma como plausível estas associações são.

A técnica aqui descrita é um método poderoso para isolar o papel ou a influência da sazonalidade ou latitude, em eventos multifactoriais complexos tais como o tempo de recidiva MS. Como tal, tem potencial futuro para ampla aplicação para o estudo de outros fenômenos clínicos ou biológicos que são conhecidos ou suspeitos de variando sistematicamente com temporada e / ou latitude. Esta técnica seria particularmente relevante para a predição em epidemiologia de doenças, tanto em termos de doenças transmissíveis e não transmissíveis, onde a timing de eventos-chave, como uma progressão da infecção ou doença são complexos e muitas vezes impulsionada por uma multidão de ambos os fatores ambientais (estação, temperatura, latitude) e características de nível paciente (idade, co-morbidades, exposição ao tratamento). Essa ferramenta pode ajudar no risco-estratificação de pacientes mais propensos a experimentar um evento adverso para a saúde e, assim, orientar as intervenções anteriores.

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Disclosures

Tim Spelman recebeu honorários para consultoria e financiamento para viagens de Biogen Idec Inc; Orla cinza recebeu apoio viagens de Biogen Idec, Merck Serono e Novartis; compensação para servir em conselhos consultivos científicos da Biogen Idec, Genzyme, Novartis e Merck Serono; Robyn Lucas não revelou quaisquer interesses concorrentes e Helmut Butzkueven recebeu uma compensação para servir em conselhos consultivos científicos e como consultor para a Biogen Idec e Novartis; honorários altifalantes a partir da Biogen Idec Austrália, Merck Serono Austrália, e Novartis Austrália; apoio da Biogen Idec Austrália e Merck Serono Austrália viajar; apoio para pesquisa da Fundação CASS (Austrália), Merck Serono Austrália, Hospital Royal Melbourne Amigos da Fundação Neurociências, e da Universidade de Melbourne.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Stata SE Version 13 StataCorp, College Station, Texas Version 13 Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010 Microsoft 2010 Spreadsheet program for calendar date look-up

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Medicina Edição 106 Esclerose Múltipla recaída gráficos residuais regressão trigonométricas regressão de seno sazonalidade latitude
Um Método de Trigonometria Modelagem da Variação Sazonal demonstrado com esclerose múltipla Relapse Dados
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Spelman, T., Gray, O., Lucas, R., Butzkueven, H. A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data. J. Vis. Exp. (106), e53169, doi:10.3791/53169 (2015).

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