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Medicine

Une méthode de modélisation trigonométrique de variation saisonnière démontrée avec la sclérose en plaques Relapse données

Published: December 9, 2015 doi: 10.3791/53169
Automatic Translation
1,2, 3, 4, 1,2
1Department of Neurology, Royal Melbourne Hospital, 2Department of Medicine (RMH), The University of Melbourne, 3Department of Neurology, Ulster Hospital, 4National Centre for Epidemiology and Population Health, Australian National University

Introduction

La forme la plus commune de la sclérose en plaques (MS) est la forme rémittente de la sclérose en plaques (RRMS). RRMS se caractérise par des altérations de la fonction neurologique épisodiques, suivie par la récupération partielle ou complète. Globalement, l'incidence et la prévalence de la SP augmentent avec la distance de l'équateur dans les deux hémisphères. 1-3 Que la fréquence des événements de rechute qui se produisent précisément dans RRMS varient aussi avec la latitude, et si il ya une variation saisonnière sous-jacente à une telle association, reste incertaine. Pour les études de date explorer la saisonnalité dans la synchronisation de rechute ont été limitées aux centres cliniques simples, limitant les déductions concernant les tendances de la saison dans le calendrier de la rechute à des emplacements géographiques solitaires et donc incapables d'explorer les influences de latitude plus larges. 4-14 Ces études ont été en outre limitée par petit échantillon tailles et des données de rechute clairsemées. A 2000 méta-analyse de dix études de centres cliniques EurOPE, les États-Unis et au Canada, où chaque étude a inclus un minimum de trente cas de déclaration de la saison-de-apparition de rechutes, décrit une tendance saisonnière claire dans le moment de l'apparition des rechutes, avec des rechutes pic au printemps et avec un creux de l'hiver 4 . Les tendances annuelles cycliques similaires dans apparition ont été observées dans la suite, quoique plus petits, des études, tant au Japon et en Espagne 16 15. Cependant, une étude comparable aux États-Unis n'a pas réussi à corroborer cette tendance 17. À ce jour, ces études et observations ont été limitées à l'hémisphère nord. Le groupe d'étude MSBase récemment analysé un grand ensemble de données mondiale des poussées dans les deux hémisphères nord et sud pour explorer les tendances saisonnières dans le calendrier de l'apparition de rechute en plus aux influences de latitude sur la relation entre le pic rechute probabilité et le rayonnement ultraviolet de saison (UV) auge 18 . Au centre de ces méthodes a été l'application de la régression trigonométriquede visualiser et d'évaluer les tendances dans le calendrier des distributions de début et de rayons UV rechute.

L'objectif global de cette étude était de tester l'hypothèse que la variation temporelle dans le calendrier de l'apparition de rechute dans MS variait prévisible avec la saison dans les deux hémisphères nord et sud et de cette saisonnalité a été influencé par la latitude. La justification de l'utilisation de la modélisation trigonométrique pour enquêter sur ces questions était sa flexibilité pour caractériser les phénomènes à deux ou en trois dimensions qui sont connus ou soupçonnés pour décrire des formes ou des motifs discrets, prévisibles et cohérents, tels que le cycle annuel de pics et de creux couramment observées dans les phénomènes biologiques ou épidémiologiques saisonnalité posséder. 19-22 Un inconvénient de séries chronologiques analyses conventionnelles, y compris l'analyse de Fourier, est la présomption que les séries chronologiques sont souvent caractérisés par des processus stochastiques. 21,23,24 En revanche, incorporant des fonctions trigonométriques iNto un modèle de type de régression a l'avantage de faciliter à la fois l'exploration des structures régulières et systématiques dans les données périodiques tout en exploitant la structure du modèle de régression pour explorer d'autres corrélats ou d'ajuster les facteurs de confusion de la saisonnalité.

Régression trigonométrique a déjà été largement utilisé dans la littérature épidémiologique médicale pour explorer la temporalité dans les sujets que la détection des flambées de maladies infectieuses diversifiée, le rôle des rythmes circadiens dans tout, autonome dysfonctionnement du système nerveux à prématuré placentaire décollement grâce aux corrélats saisonnières de malformations congénitales et le calendrier des présentations de l'accident et d'urgence. 25-32 telle modélisation exige généralement des échantillons plus importants que les plus analyses chronologiques classique et en tant que tel est ce la première fois qu'il a été appliqué à un ensemble de données mondiales rechute de la SEP apparition. Régression trigonométrique tel que décrit ici est l'outil approprié pour les enquêteurs d'explorer toute phenomena qui est connue ou suspectée du cyclisme systématiquement au fil du temps. Non seulement une telle modélisation peut aider à caractériser et visualiser ces motifs, il permet en outre à l'utilisateur d'explorer les pilotes et les corrélats de ces tendances potentielles.

En ce qui concerne l'exemple spécifique de rechute de la SEP apparition présenté ici, l'utilisation de la dispersion et les parcelles résiduelles de visualiser et d'évaluer à quel point un modèle de formulaire trigonométrique hypothèse correspond aux données constitue l'étape critique dans la détermination: 1) si les données observées fournissent suffisamment de preuves pour soutenir une hypothèse de la saisonnalité ou d'autres tendances temporelles dans le calendrier de l'apparition de récidive; et 2) si la fréquence et la disposition des fonctions sinus et cosinus qui définissent un modèle trigonométrique particulier est suffisante pour permettre l'utilisation de ce modèle pour l'inférence et la prédiction suivante. La modélisation de régression permet également le contrôle des facteurs de confusion importants de tout effet saisonnier ou en latitude observée tels que le niveau du patient-propensions de rechute, en particulier les facteurs qui en eux-mêmes sont variables dans le temps, comme la durée de l'exposition pré-rechute médicament modificateur de la maladie (DMD) traitement. Isoler prédicteurs et corrélats de la synchronisation de l'apparition de rechute dans MS géographiques et temporelles indépendants a le potentiel pour guider la recherche biologique sur les mécanismes d'événements de rechute qui à son tour peut informer le développement de futures interventions de traitement visant à prévenir ou à retarder l'aggravation de la maladie.

Le Registre MSBase

Patients atteints de SEP qui fournissent des données rechute à cette analyse provenaient du registre de MSBase internationale. Créé en 2004, le registre rassemble longitudinalement, l'activité démographique de la maladie, l'examen clinique et les caractéristiques de l'enquête et les mesures de patients consentants qui fréquentent la clinique de SP en utilisant un système de médecin-détenue et exploitée sur Internet. 33 centres membres suivent une protoc communeol qui définit l'ensemble de données minimum requis pour être téléchargé à intervalles réguliers convenus pour assurer des données de résultats tels que les événements de rechute sont systématiquement et de manière prospective compilés. La date du début de la rechute est inclus comme une variable d'ensemble de données minimum obligatoire. En outre, les données cliniques pertinentes associées à ces événements rechute est couramment recueillies, y compris la corticothérapie et le système fonctionnel concerné. L'utilisation de l'iMed système commun d'entrée de données assure en outre une approche unifiée à travers des centres de collecte de données et de reporting. Ce projet détient l'approbation du Comité d'éthique de la recherche humaine ou d'une exemption à chaque centre contribuer. Le consentement éclairé conformément aux lois locales de tous les patients inclus dans l'analyse est obligatoire.

Critère d'intégration

Un total de 9811 patients contribuant 32,762 événements de rechute ont été inclus dans l'analyse. Clinique MS centres avec un minimum de 20 patients inscrits consenti, uploaDED et suivis dans le registre à la 1 er Décembre 2013 (date de la compilation des données) étaient admissibles pour l'inclusion dans l'analyse. Pour assurer tous les événements de rechute inclus dans l'analyse prospective ont été observés, seule la rechute onsets datée à la suite de la première évaluation de l'invalidité des patients enregistrés (en utilisant le Kurtzke Expanded Disability Status Score (EDSS)) ont été inclus dans l'analyse. Tous les patients qui fournissent des données de rechute à l'analyse satisfaits critères diagnostiques formelles pour MS. 34,35

Mesures des résultats

Cette étude a examiné deux résultats principaux: 1) si il y avait la variation temporelle de la probabilité de survenue de rechute au niveau de l'emplacement géographique, l'hémisphère et / ou à l'échelle mondiale; et 2) si il y avait une relation entre la latitude et le décalage, en mois, entre le moment de la saison UV creux et le pic rechute date de probabilité ultérieure. Le groupe d'étude hypothe MSBasedimensionnés que les niveaux de vitamine D absolus sont plus faibles dans les régions plus éloignées de l'équateur et l'emplacement spécifique population saisonnière niveau vitamine nadirs D sont probablement atteint plus tôt après le solstice d'hiver dans des lieux tels distales, alors l'effet des niveaux de D bas de vitamine sur l'augmentation de MS probabilité de rechute serait similaire décrire ces tendances temporelles et de latitude.

Définition et les dates de la rechute

Une rechute est définie comme apparition de nouveaux symptômes ou une exacerbation des symptômes persistants existants pendant au moins 24 heures, en l'absence de maladie concomitante ou la fièvre, et produisant au moins 30 jours après une attaque précédente. Cette définition a déjà été appliquée dans un MSBase analyse rechute de phénotype. 36 La période de suivi pour chaque patient éligible à travers laquelle les événements de rechute ont pu être observés a été définie comme la période allant de la date de la première évaluation EDSS jusqu'à la date de la plus récenteÉvaluation EDSS enregistré dans le registre avant les données d'extrait de données et la compilation. Dans les cas où la date exacte du début de rechute était pas disponible ou ne peut pas être déterminé pour un mois donné, les cliniques utilisés soit le 1 er ou le 15 e jour du mois que les dates de défaut. Sur les 32,762 rechutes analysées dans ce rapport, 7913 (24,2%) et 4594 (14,0%) ont été enregistrées sur le 1 er et le 15 e jour du mois, respectivement, sensiblement plus élevé que les proportions enregistrées sur tout autre jour du mois qui variait de 0,8% à 5.6%. Pour corriger ce, rechutes enregistrées soit sur ​​le 1 er 15 e jour du mois ont été randomisés pour une journée dans un intervalle de 15 jours de chaque côté de ces deux dates par défaut. La validité interne de cette approche a été confirmée par des analyses de sensibilité qui a démontré que l'estimation modélisée de pic date de rechute sous la date de randomisation défaut n'a pas été significativement différent d'un model utilisant soit l'original dates ou des dates d'exclusion par défaut signalé entièrement.

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Protocol

REMARQUE: Chaque étape décrite correspond à une section de code Stata avec le même nombre dans le fichier de code fourni. Les noms de commande Stata sont en italique dans le protocole suivant.

1. Préparer et Tracer la rechute Onset données observées

  1. Ouvrir un fichier faire en cliquant sur ​​le bouton "Nouveau Do-fichier Editor" et utilisez la commande de générer pour calculer le nombre de onsets de rechute datées à chacun des douze mois civils pour chacun des trois niveaux géographiques à modéliser: emplacement, hémisphère et mondial. Action Commande en cliquant sur le bouton "Exécuter (le faire)" do-fichier action dans le do-fichier.
  2. Utilisez la commande sktest swilk ou de tester la distribution sous-jacente des chefs de rechute de la normalité en utilisant un Shapiro-Wilk ou test de Jarque-Bera modifiée pour les données de rechute emplacement d'agrégats ou de ventiler les données de rechute au niveau des patients, respectivement. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
    38,39.
  3. Utilisez la commande de générer de créer un nouveau "north_month" variable pour le sud mois civils de l'hémisphère compensée par 6 pour permettre le traçage des deux rechutes hémisphères nord et sud par saison sur le même axe horizontal. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
    1. Graphique un diagramme de dispersion observées onsets de rechute mensuelles avec la fréquence des rechutes sur l'axe Y et du mois calendaire sur l'axe-x pour chaque hémisphère en utilisant la commande bidirectionnelle de dispersion. Répétez l'opération pour chaque emplacement. Observez modèle de pics et de creux en début de rechute au cours de l'année civile en visualisant chaque parcelle dans le visualiseur graphique l'ouvre automatiquement à l'écran.
  4. Utilisez la commande de radardessiner tracés radar de la distribution de la fréquence des rechutes par mois civil à chaque axe de radar capturant un seul mois ordonnée dans le sens horaire. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
    1. Répétez l'opération pour tous les sites. Observez modèle de pics et de creux en début de rechute au cours de l'année civile en visualisant chaque parcelle dans le visualiseur graphique l'ouvre automatiquement à l'écran.
  5. Exécutez la commande seast d'appliquer le test de l'Edward de la saisonnalité dans les données de rechute observés. 40-42 Répéter pour tous les niveaux géographiques.

2. Construction de modèles et

  1. Utilisez la commande de générer de préciser les sinus et cosinus de cycle des fonctions trigonométriques annuels à être utilisées dans la régression. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
  2. Utilisez la commande de régression préciser la forme du modèle de base avec le comte rechute comme la variable dépendante des résultats et les termes de sinus et de cosinus calculésà l'étape 2.1 comme les variables explicatives primaires.
    1. Ajouter spécifique à l'emplacement UV 37 au modèle de base comme covariable ajustement supplémentaire et utilisez l'option analytique poids aweight pour pondérer le modèle pour le nombre de patients contribué par chaque emplacement. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
      REMARQUE: notez le coefficient de modèle de détermination (R 2) et l'erreur résiduelle dans la fenêtre de résultats qui ouvre automatiquement à l'écran. Rayonnement ultraviolet: Daily ambiante UV de érythémateux moyenne pondérée pour chaque mois 1979-2004 inclusivement provenait de l'Ozone Mapping Spectrometer National Aeronautics and Space Administration Earth Probe total pour tous les emplacements individuels inclus dans l'analyse 37.
  3. Stocker le journal de modèle prédit mensuelle (rechute) en utilisant la commande prédire. Autre rechutes journaux retour au compte de rechute entiers par exponentiation le terme log (rechute) en utilisant le genercommande mangé. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)". Répétez l'opération pour tous les sites.
  4. Superposez les estimations de rechute exponentiés prédites mensuels de 2,3 sur les données de rechute mensuels observés en utilisant la commande bidirectionnelle de dispersion. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
    1. Répétez l'opération pour tous les sites. Voir chaque parcelle dans le visualiseur graphique.
  5. Utilisez la commande de régression d'étendre le modèle indiqué au point 2.2 en ajoutant une harmonique paire sinus / cosinus supplémentaire. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
    NOTE: Notez l'erreur résiduelle et le coefficient de détermination. Sauver et à transformer les estimations du modèle que par 2,3 et le modèle de terrain estime que plus de données observées que par 2,4. Répétez l'opération pour tous les sites.
  6. Utilisez la commande de régression pour étendre le modèle indiqué au point 2.2 en ajoutant deux paires supplémentaires sinus / cosinus harmoniques. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
    NOTE: Notez les résidus et le coefficient dedétermination. Comparez ce modèle directement avec le modèle de base en utilisant un test du rapport de vraisemblance. Utilisez la commande de post-ic estimation estat de générer des critères Akaike et information bayésien. Sauver et à transformer les estimations du modèle que par 2,3 et le modèle de terrain estime que plus de données observées que par 2,4. Répétez l'opération pour tous les niveaux géographiques.

3. Estimation Pic Relapse Probabilité

  1. Utilisez la combinaison non linéaire de la fonction des estimateurs (nlcom) pour calculer l'estimation ponctuelle et l'intervalle de confiance de 95% pour le déphasage, en utilisant le modèle le mieux adapté identifié des étapes 2.1 à 2.6. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
    1. Convertir ces estimations ponctuelles et les intervalles de confiance associés à des nombres représentant les dates du calendrier de pic de fréquence des rechutes (T max) et le creux fréquence des rechutes (T min), où 1 = 1 er Janvier et 365 = 31 Décembre et T max = déphasage + (365/4) etT min = déphasage + ((365/4) * 3). Répétez l'opération pour tous les niveaux géographiques. Matchs T max et T min à une date du calendrier via le fichier look-up Excel.
  2. Utilisez la commande de générer pour calculer la différence de crête à creux (T max moins T min) pour chaque emplacement, normalisé pour 100 patients par site. Utilisez un test de Wilcoxon pour comparer standardisé différence de crête à creux par gamme de latitude. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".

4. Modélisation rayonnement ultraviolet données

  1. Commande de l'utilisation de fonctionner pour charger les données de rayons UV. Calculer les rayons UV mensuel médian pour chaque emplacement en utilisant la commande egen. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
  2. Graphiquement un nuage de points des rayons UV mensuelle (axe y) par mois civil (axe des x) pour chaque emplacement en utilisant la fonction bidirectionnelle de dispersion. Voir chaque parcelle dans le visualiseur graphique l'ouvre automatiquement à l'écran.
  3. Représentantmanger l'étape 1.2 pour les données de rayons UV et d'utiliser la commande de régression pour spécifier un modèle de base de la tendance annuelle emplacement niveau RUV où les rayons UV mensuelle est spécifié que les variables des résultats dépendants et les sinus et cosinus fonctions trigonométriques spécifiés à l'étape 2.1 sont incorporées dans le modèle que les variables explicatives.
  4. Répétez les étapes 2.4 à 2.6 pour le modèle de rayons UV et limitée à des modèles spécifiques à l'emplacement seulement. Cela implique en relançant la commande bidirectionnelle de dispersion de superposer estimations prévues sur des données observées et en utilisant la commande de régression pour exécuter les alternatives de modèles harmoniques élargis.
  5. En utilisant le modèle le mieux adapté des rayons UV mensuel spécifique à l'emplacement identifié dans les étapes 4.2 à 4.4, utilisez la commande de générer pour calculer le déphasage estimation ponctuelle et associé intervalle de confiance de 95% pour les rayons UV en appliquant à nouveau les formules à double angle spécifié à l'étape 3.1 . Calculer T min (date de cuvette UV) pour chaque emplacement en utilisant ee formule décrite dans l'étape 3.1. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".

5. Modélisation UV-auge à la rechute-pic Lag

  1. Ajoutez les dates de modèle-estimée de saison UV creux de l'étape 4.5 et dates de pointe rechute de l'étape 3.1 pour chaque emplacement en utilisant la commande de fusion. Utilisez la commande de générer pour calculer le temps écoulé en mois entre la date de rayons UV auge et rechute date de crête. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
  2. Utilisez la commande sktest pour tester la variable de latence-UV-auge à la rechute-pic pour les départs importants de la normalité en utilisant un test de Shapiro-Wilk Sélectionner le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
  3. Ajouter des données de latitude emplacement de niveau de jeu de données en utilisant la commande de fusion. Autre latitude par rapport à la latitude absolue en utilisant la fonction abs (x). Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
  4. Utilisation de la commande de régression, tester la linéarité of la relation entre décalage et la latitude absolue en exécutant à la fois des régressions linéaires et quadratiques et en comparant les résidus. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
  5. Utilisation de régression, spécifiez un linéaire signifie modèle de régression avec un décalage UV-auge à la rechute pointe comme variable dépendante des résultats et la latitude absolue en unités de 10 degrés que la variable prédictive. Poids du modèle pour le nombre de patients contribué par chaque emplacement en utilisant les aweights régressent option. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
  6. Utilisez la commande de dispersion de twoway pour tracer latitude absolue sur l'axe des ordonnées et les rayons UV-auge à la rechute-lag en mois sur l'axe des x. Superposer une ligne de meilleur ajustement en utilisant l'option lfit graphique. Visualisez les poids relatifs des patients chaque emplacement en utilisant l'option aweight de poids analytiques. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".

6. Les analyses de sensibilité de rechute au niveau du patient Propensities

  1. Utilisez la commande mepossion pour spécifier un à effets mixtes régression de Poisson où nombre mensuel de rechute est la variable dépendante des résultats, les sinus et cosinus fonctions trigonométriques spécifiés à l'étape 2.1 sont encore incorporés dans le modèle que les variables fixes, EDSS de base, à l'âge de début de la SEP et une exposition antérieure à un traitement spécifique MS modificateur de la maladie sont inclus en tant que facteurs de confusion potentiels et identifiant unique du patient est spécifié comme un effet aléatoire. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
  2. Répétez les étapes 2.4 à 2.6 pour identifier le modèle de Poisson meilleur montage. Cela implique en relançant la commande bidirectionnelle de dispersion de superposer estimations prévues sur des données observées et en utilisant la commande de régression pour exécuter les alternatives de modèles harmoniques élargis.
  3. Utilisez la combinaison non linéaire de la fonction des estimateurs (nlcom) pour calculer l'estimation ponctuelle et l'intervalle de confiance de 95% pour le déphasage et de calculer la datedu pic de fréquence des rechutes. Comparer les résultats avec l'analyse primaire.
  4. Utilisez la commande de générer de recalculer lag-UV-auge à la rechute-pic en mois pour chaque emplacement comme décrit dans l'étape 5.1, en ​​utilisant les estimations de la date pic de rechute modèle de Poisson niveau des patients provenant de l'étape 6.3. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".
  5. Utilisez la commande de régression pour remodeler latitude absolue comme prédicteur de retard comme décrit dans l'étape 5.5 et comparer les résultats avec l'analyse primaire. Sélectionnez le code et cliquez sur "Exécuter (le faire)".

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Representative Results

L'application de la régression trigonométrique 32,762 événements rechute provenant de 46 centres cliniques à travers 20 pays a été la base pour fournir un argument statistique défendable pour l'observation que le moment de l'apparition de rechute dans la SEP est cyclique et saisonnier dans les deux hémisphères et que la durée entre saisonnière RUV auge et ultérieure pic de rechute en corrélation avec la latitude. Critique à cette était le recours à l'analyse du tracé pour guider le processus nécessairement itératif de développement du modèle, de l'évaluation et de raffinement.

Analyse de la fréquence des rechutes par mois civil dispersion des parcelles de données observées suggéré un cycle annuel avec un pic de printemps et d'automne creux à tous les niveaux géographiques. Tracés radar des données globales de rechute confirmé rechutes hémisphère nord a atteint un sommet de mai (figure 1A). Ce pic de printemps a persisté lorsque les données apparition de l'hémisphère sud de rechute a été combinées avec les données du Nord <strong> (figure 1B), avec des emplacements du sud montrant un pic Novembre. Auges d'automne ont également été enregistrées dans les deux hémisphères avec la fréquence la plus basse de rechutes hémisphère nord et sud observées en Novembre et en mai respectivement. Le test d'un Edward en outre confirmé que l'apparition de rechute a démontré des écarts significatifs par un uniforme, la distribution non-saisonnière. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que la variation temporelle périodique observée dans rechute de la SEP apparition à tous les trois niveaux de la géographie décrit mieux un seul cycle annuel composé d'un pic unique et un seul creux séparés par un intervalle régulier de six mois. Ainsi, un modèle de régression trigonométrique spécifié avec une seule paire de sinus et de cosinus une des fonctions a été choisi comme le modèle du cas de base dans les deux hémisphères (Figure 2). Lorsque comparé à des solutions modèles trigonométriques concurrence élargie pour inclure deux ou trois harmoniques d'époque, le modèle de base à travers l'hémisphère nord locations minimiser l'erreur quadratique résiduelle et a renvoyé un ajustement supérieur des données observées (p <0,0001, ajusté R 2 = 0,263) par rapport à soit un modèle intégrant un supplément d'harmoniques (p = 0,0001, ajusté R 2 = 0,198) ou un montant supplémentaire de deux harmoniques (p = 0,0014, ajusté R 2 = 0,181). De même, le même modèle de base a surpassé les alternatives prolongée harmoniques lorsqu'il est appliqué à l'hémisphère sud avec le modèle de base (p <0,0001, ajusté R 2 = 0,241) en minimisant à nouveau les différences résiduelles entre les données observées et estimées par rapport au modèle incorporant deux harmoniques supplémentaires (p <0,0001, ajustée R 2 = 0,167); le modèle harmonique d'un ajustement supplémentaire par rapport décrit un analogue de la base (p <0,0001, ajusté R2 = 0,243). Il est important pour la modélisation de spécifique à l'emplacement de latitude comme prédicteur de retard UV-auge à la rechute-crête, le modèle de base à nouveau surpassé soit de l'étendue-harmonic modèles au niveau des emplacements géographiques différents.

En utilisant le modèle de base spécifiée sur une seule paire sinus / cosinus, le déphasage dans tous les rechutes mondial a été estimé à -24,8 (95% -45,8 CI, -3,9), se traduisant par une hémisphérique pic rechute date d'apparition du nord estimée de la 7 e Mars (IC à 95%: 10 e Février, 28 Mars) et un jour de l'hémisphère sud du pic de la 5 ème Septembre (IC à 95%: 10 ème Août, Septembre 26 e). Il n'y avait pas de différence dans l'estimation de déphasage par hémisphère (test d'interaction: p = 0,254). Moyenne (SD) différence standardisée crête à creux de rechute était de 7,6 (6,6) retombe pour 100 patients. Bien que les centres situés à une latitude absolue de 40 degrés ou plus ont enregistré une plus grande différence de crête à creux (moyenne 8,6, SD 7.6) par rapport aux sites situés dans une plage de latitude absolue de 20 à 39 degrés (moyenne 5,7, SD 3.3), cette différence n'a pas été statistically significative (p = 0,135).

Analyse de Scatterplot des rayons UV par mois civil suggéré que le modèle de base définie sur un seul sinus / cosinus paire harmonique comme décrit ci-dessus était également approprié pour les rayons UV saisonnalité, à tous les niveaux géographiques. A titre d'illustration, la figure 3 représente les estimations mensuelles du rayonnement UV de régression modélisé superposées sur les données de rayons UV observée pour quatre emplacements individuels sélectionnés, deux de chaque hémisphère. Ce qui peut être apprécié à partir de ces parcelles est juste à quel point les estimations modélisées, basé sur un cycle seul pic annuel et de régression sinusoïdale auge, confère aux données observées. Le modèle de rayons UV de base à nouveau surperformé soit des modèles étendus harmonique en termes de minimisation des résidus et un coefficient supérieur de détermination.

Superposition de la courbe cyclique UV de sinusoïde sur la courbe équivalente pour le début rechute suggéré que cuvette UV systématiquement précédée pic rechute apparition probabilité. De plus ce décalage est apparu pour réduire le plus au nord ou au sud un endroit particulier était situé loin de l'équateur. L'application d'une régression linéaire de la moyenne, tous les 10 degrés de latitude loin de l'équateur, dans les deux hémisphères a été associé à une diminution statistiquement significative de ce retard de 28,5 jours dans le décalage UV-auge à la rechute-crête (IC à 95%: 3,29, 53,7; p = 0,028). Comme le montre la figure 4, que la latitude absolue augmenté loin de l'équateur dans les deux hémisphères, les rechutes ont culminé plus tôt après le creux de rayons UV d'hiver. Il n'y avait aucune différence dans cette association en hémisphère (test d'interaction p = 0,811).

Les effets mixtes au niveau des patients Poisson extension de la régression trigonométrique sinus primaire retourné des résultats très similaires avec une date pic de récidive estimé à juste deux jours plus tard que celle estimée par le modèle de base primaire (9 e Mars par rapport à la 7 ème Mars pour l'hémisphère nordemplacements, 7 septembre contre 5 ème Septembre pour les emplacements du Sud). De même, le pic de latence UV-auge à la rechute était comparable soit sous les modèles primaires ou sensibilité, avec le niveau du patient Poisson extension de démontrer une moyenne seulement 4,1 jours différents dans lag (moyenne lag = 24,8 jours, 95% IC 2.0, 49.2 ) par rapport au modèle une position de niveau primaire. Encore une fois, il n'y avait aucune différence dans cette association en hémisphère (test d'interaction, p = 0,671).

Figure 1
Figure 1. tracés radar de fréquence observée mondiale de rechute par mois. (A) de l'hémisphère nord, (B) combinés hémisphères nord et sud S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.


Figure 2. Modèle de base prédit vs rechutes observées. Parcelles comparant rechutes observées mensuellement par l'hémisphère avec des rechutes prédites en utilisant le modèle de base trigonométrique cas décrivant un seul cycle annuel d'un pic et un creux séparés par six mois. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Figure 3
Figure 3. Modèle de base prédit vs rechutes observées Parcelles comparer observées UV mensuel médian avec le modèle de base prédit UV pour Montréal, Canada. Melbourne, Australie; Bari, Italie et Buenos Aires, Argentine. S'il vous plaît cliquer ici pour voir alVersion Arger de ce chiffre.

Figure 4
Figure 4. ligne pondéré de meilleur ajustement entre la latitude absolue et UV-auge à la rechute-pic horaire. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

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Discussion

Le protocole décrit ici en détail une technique basée sur la régression systématique, guidé par l'analyse de l'intrigue visuelle, des données mondiales de rechute survenue de SEP. Il prend comme point de départ une analyse descriptive relativement simple des données de rechute de 20 pays à travers les deux hémisphères, ce qui permet à l'utilisateur d'explorer les théories relatives à la temporalité du timing de l'apparition de rechute dans la SEP et tester ces théories formellement grâce à l'utilisation de modèles trigonométriques. Grâce à un processus d'abord tracer des données survenue de rechute mondiale et ensuite systématiquement graphiquement et évaluer candidats ajustements géométriques des données observées par étapes, une corrélation de latitude-dépendante entre les rayons UV de l'auge de saison et après la probabilité pic rechute survenue a été observée, une corrélation jusqu'ici sans précédent MS épidémiologie. En outre, en combinant tendance visualisation avec la modélisation statistique formelle, cette analyse a également confirmé méta-analyse préalable suggérant saisonnalité a été un facteur dans le calendrier de début de la rechutedans l'hémisphère nord, et aussi pour la première fois, étendu cette observation pour l'hémisphère sud.

La modélisation de régression trigonométrique est un outil flexible pour explorer formellement phénomènes périodiques cycliques, temps ou la saison dépendante, permettant la caractérisation statistique des données sur les tendances qui se conforme à des formes géométriques telles que la courbe de sinusoïde cyclique annuelle observée à la fois dans les données de synchronisation de début et RUV rechute explorées dans le présent rapport. Toutefois, étant donné la gamme de formes et de structures que compliqué, phénomènes de tendance épidémiologique multifactorielles telles que le calendrier rechute apparition peut potentiellement assumer, la visualisation à la fois des données d'origine et les différences entre ces données observées et celles prédites par un modèle particulier (ie., les résidus) sont essentielles à la fois pour l'hypothèse génératrice (temporisation de début rechute varie selon les saisons dans l'année) et de tests d'hypothèses phases de cette étude (cette saisonnalité est prévisible et êtrest décrit en utilisant une régression sinusoïdale). Le résultat est une série de roman, inférences empirique fondée sur l'influence potentielle globale de la saison et de la latitude dans les habitudes de exacerbation de la maladie dans la SEP.

L'étape critique dans le protocole était peut-être le plus simple à exécuter, la visualisation des données apparition rechute observés à l'aide de diagrammes de dispersion descriptives simples. Compte tenu de la multitude et la diversité des structures temporelles possibles des données périodiques peuvent prendre, des graphiques simples de données observées fournir à la fois l'une base empirique pour former une hypothèse autour de modèles d'épilepsie rechute ainsi que le point de départ pour la construction de modèles que les meilleures capture ces tendances et qui peut ensuite être utilisé pour l'inférence statistique et de prévision. Une modification clé d'ingénierie dans le protocole était la comparaison systématique du modèle de base contre les autres modèles incorporant des fonctions trigonométriques harmoniques supplémentaires. "Best" Fit est un état relatif et ONLy en testant la performance du modèle de base contre les alternatives plausibles était meilleur ajustement dans ce cas peuvent être déterminées. L'autre étape clé a été reproduit chacun des modèles de probabilité et RUV rechute à tous les trois niveaux distincts de la géographie - mondiale, l'hémisphère et l'emplacement. Non seulement cela ne fournir la validation interne des résultats primaires (les tendances plus alimentés observées aux niveaux mondial et continental ont été reproduits au niveau de l'emplacement) Elle a aussi permis dépannage du code utilisé pour exécuter les complots et les modèles. Des résultats inattendus ou ajustements du modèle invraisemblables, pas toujours évidents au niveau de l'analyse globale ou hémisphérique, dérivés au niveau de l'emplacement ont été utilisés comme un drapeau rouge pour la qualité de vérifier le code utilisé sur tous les niveaux de la géographie. Cela a fourni l'assurance que les cycles saisonniers et les modèles de latitude observées à l'échelle mondiale ne sont pas un artefact de l'agrégation de données ou de codage. Un autre avantage de ce protocole est que non seulement il peut capture et décrire la saisonnalité et l'influence de l'hémisphère et de la latitude avec une robustesse appropriée, il permet également de régler ces associations pour confusion potentiel de propensions au niveau du patient de rechute y compris différents niveaux de handicap et en faisant varier l'exposition au médicament modificateur de la maladie avant la rechute. Cela nous permet de mieux isoler saison et la latitude prédicteurs indépendants de la probabilité de rechute résultant des estimations de l'effet qu'une meilleure approximation de la vérité. Cela est particulièrement important étant donné les conséquences cliniques potentielles de cette recherche.

L'observation de, un décalage de latitude dépendant prévisible entre les niveaux de rayonnement UV de dépression de l'hiver et ultérieure rechute pic de fréquence peut en partie se rapporter à une influence de la modification du statut en vitamine D à un lieu géographique donné, chacun avec son propre profil de rayons UV unique. Plusieurs vitamine D médiation immunomodulateur en corrélation avec MS probabilité de rechute apparition ont déjà été observés, y compris la CAPSting lymphocytes T auxiliaires de distance à partir d'un profil Th1 pro-inflammatoires Th2 au moins 43 à 46 inflammatoire et l'inhibition des cellules dendritiques et des IgM / IgG production d'anticorps 43,47-50. Coupler cela à l'observation d'un rôle potentiel à la fois pour la saison et de la latitude de la cinétique de calendrier rechute, ce qui suggère un rôle dans la pratique clinique pour spécifique latitude, la localisation appropriée de vitamine D pour réduire la probabilité de rechute avenir. Bien sûr, en dépit de cette suggestion, l'étude MSBase n'a pas recueilli de données longitudinales sur les niveaux du patient statut en vitamine D, ni formelle la peau aux rayons UV quantification de l'exposition et donc cette théorie corrélation inverse entre le statut en vitamine D et ultérieure probabilité de rechute reste exactement cela, une seule hypothèse. Essais cliniques randomisés, alimentés de manière appropriée formelles sont nécessaires pour établir la causalité. Deux de ces essais de la vitamine D en monothérapie, le procès / Nouvelle-Zélande PREVANZ australienne (inscription ACTRN12612001160820) etl'étude française "D-lay MS" (inscription PHRC-N / 2012 / HE), sont actuellement en cours.

Peut-être plus particulièrement, cette étude illustre la synergie possible à la disposition des épidémiologistes de la combinaison de la modélisation et de diagnostic avec des techniques de visualisation de données statistique formelle. L'importance de cette technique par rapport à d'autres formes d'analyses de séries chronologiques mensonges avec son rejet de l'hypothèse de séries chronologiques analyses conventionnelles que toute temporalité sous-jacent est principalement un processus aléatoire. Par comparaison régression trigonométrique vise explicitement structures dans la variation temporelle des phénomènes périodiques cycliques, tels que MS rechute. Comme ces modèles trigonométriques sont extraordinairement tributaire de visualisation systématique des données observées et les estimations modélisées pour guider et corroborer le bâtiment de modèle et le processus d'évaluation, à chaque étape du chemin. Ni la visualisation ou la modélisation auraient été suffisantes dans l'ISOrèglement - analyse du tracé était nécessaire pour établir des hypothèses réalistes concernant la présence et la forme structurelle des influences saisonnières et latitudinales de la probabilité de rechute puis de tester les performances des modèles résultants tandis régression trigonométrique était nécessaire à la fois pour quantifier ces relations, ajustement pour les facteurs confondants importants, et fournissant une mesure de certitude quant à la façon dont ces associations sont plausibles.

La technique décrite ici est une méthode puissante pour isoler le rôle ou l'influence de la saisonnalité ou la latitude, les événements complexes et multifactorielles comme le moment de rechute de la SEP. Comme tel, il a le potentiel futur pour une large application pour étudier d'autres phénomènes cliniques ou biologiques qui sont connus ou soupçonnés de faire varier systématiquement avec la saison et / ou la latitude. Cette technique serait particulièrement pertinent pour la prédiction en épidémiologie de la maladie, à la fois en termes de maladies transmissibles et non transmissibles où le timing des événements clés comme une progression d'infection ou de maladie sont complexes et souvent entraînée par une multitude de facteurs environnementaux (saison, température, latitude) et les caractéristiques de niveau du patient (âge, les comorbidités, l'exposition à un traitement). Un tel outil peut aider à risque stratification des patients sont plus susceptibles de vivre un événement néfaste sur la santé et de guider ainsi les interventions précédentes.

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Disclosures

Tim Spelman reçu des honoraires de conseil et d'un financement pour Voyage de Biogen Idec Inc; Orla Gris a reçu le soutien de Voyage de Biogen Idec, Merck Serono et Novartis; rémunération pour siéger à des comités consultatifs scientifiques de Biogen Idec, Genzyme, Novartis et Merck Serono; Robyn Lucas n'a pas révélé d'intérêts divergents et Helmut Butzkueven reçu une rémunération pour siéger à des conseils consultatifs scientifiques et comme consultant pour Biogen Idec et Novartis; honoraires de conférencier de Biogen Idec Australie, Merck Serono Australie, et Novartis Australie; le soutien de Biogen Idec Australie et Merck Serono Australie voyager; soutien à la recherche de la Fondation CASS (Australie), Merck Serono Australie, le Royal Melbourne Hospital Amis de la Fondation neurosciences, et l'Université de Melbourne.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Stata SE Version 13 StataCorp, College Station, Texas Version 13 Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010 Microsoft 2010 Spreadsheet program for calendar date look-up

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Médecine numéro 106 la sclérose en plaques la rechute les parcelles résiduelles la régression trigonométrique régression sinusoïdale la saisonnalité la latitude
Une méthode de modélisation trigonométrique de variation saisonnière démontrée avec la sclérose en plaques Relapse données
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Spelman, T., Gray, O., Lucas, R.,… More

Spelman, T., Gray, O., Lucas, R., Butzkueven, H. A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data. J. Vis. Exp. (106), e53169, doi:10.3791/53169 (2015).

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