Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Medicine
Click here for the English version

Medicine

Een methode van Trigonometrische Modellering van seizoenvariaties Aantoonbare met Multiple Sclerose Relapse Gegevens

Published: December 9, 2015 doi: 10.3791/53169
Automatic Translation
1,2, 3, 4, 1,2
1Department of Neurology, Royal Melbourne Hospital, 2Department of Medicine (RMH), The University of Melbourne, 3Department of Neurology, Ulster Hospital, 4National Centre for Epidemiology and Population Health, Australian National University

Introduction

De meest voorkomende vorm van multiple sclerose (MS) is relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS). RRMS wordt gekenmerkt door episodische verslechteringen in neurologische functie, gevolgd door gedeeltelijk of volledig herstel. Wereldwijd is de incidentie en prevalentie van MS te verhogen met toenemende afstand van de evenaar in beide hersenhelften. 1-3 Of de frequentie van terugval gebeurtenissen die zich specifiek voordoen in RRMS ook variëren met de breedtegraad, en of er een onderliggende seizoensvariatie in een dergelijke vereniging, blijft onduidelijk. Tot op heden studies waarin seizoensgebondenheid in terugval timing zijn beperkt tot enkele klinische centra, het beperken van eventuele gevolgtrekkingen over seizoensgebonden trends in terugval timing om eenzame geografische locaties en dus niet in staat om te verkennen bredere breedte-invloeden. 14/04 Deze studies zijn verder beperkt door de kleine steekproef groottes en schaars terugval data. Een 2000 meta-analyse van tien studies uit klinische centra in Europa, de Verenigde Staten en Canada, waar elke studie omvatte een minimum van dertig gevallen melden van het seizoen-van-begin van de terugval, beschreef een duidelijke seizoensgebonden trend in de timing van de terugval begin, met een terugval met een piek in het voorjaar en een winter trog 4 . Soortgelijke cyclische jaarlijkse trends in onset waargenomen in latere, hoewel kleiner, studies in zowel Japan 15 en Spanje 16. Echter, een vergelijkbaar Verenigde Staten studie niet aan dit patroon 17 bevestigen. Tot op heden hebben deze studies en waarnemingen beperkt tot het noordelijk halfrond. De MSBase werkgroep onlangs analyseerde een grote wereldwijde dataset van MS terugval in zowel noordelijk en zuidelijk halfrond van seizoensgebonden trends in de timing van de terugval begin verkennen naast de breedte-invloeden op de relatie tussen peak recidief kans en seizoensgebonden ultraviolette straling (UVR) goot 18 . Centraal in deze methoden was de toepassing van trigonometrische regressievisualiseren en evalueren van trends in de timing van terugval begin en UVR distributies.

De algemene doelstelling van deze studie was om de hypothese dat de temporele variatie in de timing van de terugval begin in MS gevarieerd voorspelbaar met seizoen in zowel het noordelijk en zuidelijk halfrond te testen en deze seizoensgebondenheid werd beïnvloed door de breedtegraad. De rationale voor het gebruik van trigonometrische modellering om deze vragen te onderzoeken was de flexibiliteit voor het karakteriseren twee- of driedimensionale verschijnselen waarvan bekend is of vermoed discrete, voorspelbare en consistente vormen of patronen te beschrijven dat de jaarlijkse cyclus van pieken en dalen gewoonlijk waargenomen in biologische of epidemiologische verschijnselen bezitten seizoensinvloeden. 19-22 Een nadeel van de conventionele time-serie analyses, met inbegrip van Fourier-analyse, is de veronderstelling dat tijdreeksen worden vaak gekenmerkt door stochastische processen. 21,23,24 daarentegen, waarin trigonometrische functies into een soort regressie model heeft het voordeel van beide vergemakkelijken verkenning van regelmatige en systematische structuren in de periodieke gegevens, terwijl de exploitatie van het regressiemodel structuur andere correlaties onderzoeken of aan te passen voor verstorende variabelen van seizoensinvloeden.

Trigonometrische regressie is eerder op grote schaal gebruikt in de medische epidemiologische literatuur tijdelijkheid verkennen in onderwerpen zo divers besmettelijke ziekte-uitbraak detectie, de rol van de circadiane ritmen bij alles, van het autonome zenuwstelsel te abruptio premature placenta tot seizoensgebonden correlaten van aangeboren afwijkingen en de timing presentaties van de spoedeisende hulp. 25-32 Dergelijke modellen vergt doorgaans grotere steekproefomvang dan meer conventionele tijdreeksen analyseert en als dit zo is de eerste keer dat het is toegepast op een globale dataset van MS terugval begin. Trigonometrische regressie zoals hier beschreven is geschikt hulpmiddel voor onderzoekers verkennen elke phenomena waarvan bekend is of vermoed fietsen systematisch in de tijd. Niet alleen kan de modellering helpen karakteriseren en deze patronen visualiseren, verder kan de gebruiker potentiële bestuurders en correlaten van deze trends onderzoeken.

Met betrekking tot het specifieke voorbeeld van MS relapse onset hier gepresenteerde gebruik van scatter en residuplots te visualiseren en te beoordelen hoe dicht een hypothese goniometrische modelformulier past de data vormt de kritieke stap bij het bepalen: 1) of de waargenomen gegevens voldoende bewijs voor een hypothese van de seizoensgebondenheid of andere tijdelijke trends in de timing van de terugval begin; en 2) of de frequentie en opstelling van de sinus en cosinus functie welke een bepaald trigonometrische model definiëren voldoende om van deze model voor daaropvolgende inferentie en voorspelling mogelijk. Regressie modellering maakt ook de controle voor belangrijke confounders van elke waargenomen seizoensgebonden of breedte-effect, zoals patiënt-niveauneigingen voor terugval, vooral factoren die op zichzelf tijd-variërende zoals de duur van de pre-recidief blootstelling aan ziekte-modificerende geneesmiddelen (DMD) behandeling. Isoleren onafhankelijke geografische en temporele voorspellers en determinanten van terugval begin timing in MS heeft de potentie om biologische onderzoek naar de mechanismen van terugval gebeurtenissen die op zijn beurt de ontwikkeling van de toekomstige behandeling interventies gericht op het voorkomen of uitstellen van ziekte verergering kunnen informeren begeleiden.

De MSBase Registry

MS-patiënten bijdraagt ​​terugval data om deze analyse zijn afkomstig van de internationale MSBase register. Opgericht in 2004, het register lengterichting verzamelt demografische, ziekte-activiteit, klinisch onderzoek en onderzoek naar de kenmerken en statistieken van toestemming patiënten bijwonen van MS-kliniek met behulp van een internet-based, arts-eigendom en beheer systeem. 33 Lid centra volgen een gemeenschappelijk protocol dat de minimale dataset nodig definieert te worden geüpload op afgesproken regelmatig om ervoor te zorgen uitkomst gegevens zoals terugval gebeurtenissen worden consequent en prospectief samengesteld. De datum van de terugval begin is opgenomen als een verplichte minimale dataset variabel. Daarnaast relevante klinische gegevens in verband met deze terugval gebeurtenissen wordt vaak verzameld, waaronder behandeling met corticosteroïden en functioneel systeem beïnvloed. Het gebruik van de gemeenschappelijke iMed data entry systeem verder zorgt voor een uniforme aanpak van de centra te verzamelen en rapporteren van gegevens. Dit project houdt goedkeuring of vrijstelling bij elke bijdrage centrum Human Research Ethics Committee. Geïnformeerde toestemming volgens de lokale wetten van alle patiënten opgenomen in de analyse is verplicht.

Inclusie criteria

Een totaal van 9.811 patiënten bij te dragen 32.762 terugval evenementen werden opgenomen in de analyse. Klinische MS centra met een minimum van 20 geregistreerde patiënten ingestemd, uploaded en bijgehouden in het register vanaf de 1 ste december 2013 (datum van de gegevensverzameling) kwamen in aanmerking voor opname in de analyse. Om ervoor te zorgen alle terugval gebeurtenissen opgenomen in de analyse werden prospectief waargenomen, alleen aanzetten recidief gedateerd na de eerste geregistreerde patiënt handicap evaluatie (met behulp van de Kurtzke Expanded Disability Status Score (EDSS)) werden opgenomen in de analyse. Alle patiënten bijdragen terugval data aan de analyse voldoen formele diagnostische criteria voor MS. 34,35

Uitkomstmaten

Dit onderzoek als twee primaire uitkomsten: 1) of er temporele variatie van de kans op terugval ontstaan ​​ter hoogte van de geografische locatie, de halve bol en / of globaal; en 2) de vraag of er een relatie tussen de breedtegraad en de vertraging, in maanden, tussen de timing van de seizoensgebonden UVR goot en de daarop volgende piek terugval waarschijnlijkheid datum. De MSBase Studiegroep hypothegedimensioneerd dat als absolute vitamine D-niveaus lager zijn in gebieden die verder van de evenaar en locatie-specifieke seizoensgebonden populatieniveau vitamine D nadirs zijn waarschijnlijk eerder naar aanleiding van de winterzonnewende in dergelijke distale locaties bereikt, dan is het effect van een lage vitamine D-niveaus op verhoogde MS terugval waarschijnlijkheid zou op dezelfde wijze te beschrijven zoals temporele en breedtegraad patronen.

Terugval definitie en data

Een recidief werd gedefinieerd als het optreden van nieuwe symptomen of verergering van bestaande symptomen aanhoudt ten minste 24 uur, in afwezigheid van gelijktijdige ziekte of koorts en optredende ten minste 30 dagen na de vorige aanval. Deze definitie is eerder toegepast in een MSBase terugval fenotype analyse. 36 De follow-up periode voor elke in aanmerking komende patiënt waarover terugval gebeurtenissen kon worden waargenomen werd gedefinieerd als de periode verspreid over de datum van de eerste EDSS beoordeling tot en met de datum van de meest recenteEDSS evaluatie opgenomen in het register voor de gegevens van data extract en compilatie. In gevallen waarin de exacte dag van terugval begin was niet beschikbaar of niet in staat vast te stellen voor een bepaalde maand, klinieken gebruikt ofwel de 1 e of 15 e dag van de maand als standaard data. Van de 32.762 terugval in dit verslag geanalyseerd, 7913 (24,2%) en 4594 (14,0%) werden opgenomen op de 1 e en de 15 e dag van de maand, respectievelijk, aanzienlijk hoger dan de verhoudingen die op een andere dag van de maand, die varieerden van 0,8% tot 5,6%. Om hiervoor te corrigeren, recidieven vastgelegd op ofwel de 1 ste van 15 ste dag van de maand werden gerandomiseerd dag binnen 15 dagen interval weerszijden van beide default data. De interne validiteit van deze benadering werd bevestigd via gevoeligheidsanalyse waaruit bleek dat de gemodelleerde schatting van piek terugval datum onder standaarddatumnotatie randomisering was niet significant verschillend van een model met behulp van de oorspronkelijke gerapporteerde data of exclusief standaard data geheel.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Opmerking: Elke stap beschreven correspondeert met een gedeelte van Stata code met hetzelfde nummer in het codebestand ontvangen. Stata commando namen zijn cursief in het volgende protocol.

1. Bereid en plot de Waargenomen Relapse Onset Gegevens

  1. Open een doe-bestand door te klikken op de knop "Nieuwe Do-file Editor" en gebruik het commando genereren om het aantal terugval onsets gedateerd aan elk van de twaalf kalendermaanden voor elk van de drie geografische niveaus te berekenen worden gemodelleerd: locatie, hemisfeer en globale. Actie commando door te klikken op de "Uitvoeren (doen)" doe-file actieknop in de doe-bestand.
  2. Gebruik de swilk of sktest opdracht om de onderliggende distributie van terugval telt voor normaal gebruik van een Shapiro-Wilk of gewijzigde Jarque-Bera-test voor de locatie geaggregeerde terugval data testen respectievelijk disaggregeren patiëntniveau terugval data. Selecteer de code en klik op "Uitvoeren (doen)".
    38,39.
  3. Gebruik de opdracht genereren om een nieuwe variabele "north_month" voor het zuidelijk halfrond kalendermaanden gecompenseerd door 6 te plotten van zowel de noordelijke en zuidelijke halfrond recidieven toe per seizoen langs dezelfde horizontale as te creëren. Selecteer de code en klik op "Uitvoeren (doen)".
    1. Grafiek een scatterplot van waargenomen maandelijkse terugval aanvangen met recidief frequentie op de y-as en kalendermaand op de x-as voor elke hersenhelft met de drieweg scatter commando. Herhaal dit voor elke locatie. Observeren patroon van pieken en dalen in terugval begin dan het kalenderjaar door het bekijken van elk perceel in de grafiek van de kijker wordt automatisch geopend om het scherm.
  4. Gebruik de radar commandotrekken radar plots van de verdeling van de terugval frequentie kalendermaand met elkaar radar as vastleggen van een maand besteld met de klok mee. Selecteer de code en klik op "Uitvoeren (doen)".
    1. Herhaal dit voor alle sites. Observeren patroon van pieken en dalen in terugval begin dan het kalenderjaar door het bekijken van elk perceel in de grafiek van de kijker wordt automatisch geopend om het scherm.
  5. Voer het Seast commando's een Edward test van de seizoensgebondenheid van toepassing over de waargenomen terugval data. 40-42 Herhaal voor alle geografische niveaus.

2. Model Building en Selectie

  1. Gebruik van die opdracht gelijk aan de cyclus sinus en cosinus trigonometrische functies voor gebruik bij de regressie opgeven. Selecteer de code en klik op "Uitvoeren (doen)".
  2. Gebruik de achteruitgang opdracht geeft u de vorm van het basismodel met recidief tellen als afhankelijke uitkomst variabele en de sinus en cosinus termen berekendin stap 2.1 als primair verklarende variabelen.
    1. Add locatiespecifieke UVR 37 het basismodel als een extra aanpassing covariante en gebruiken analytische gewicht aweight mogelijkheid om het model het aantal patiënten bijdrage van elke locatie gewicht. Selecteer de code en klik op "Uitvoeren (doen)".
      OPMERKING: Noteer het model determinatiecoëfficiënt (R2) en de resterende fout in de resultaten venster dat automatisch opent naar het scherm. Ultraviolette straling: Dagelijks gemiddelde erythemally gewogen ambient UVR voor elke maand 1979-2004 inclusive is afkomstig van de National Aeronautics and Space Administration Earth Probe Total Ozone Mapping Spectrometer voor alle individuele locaties opgenomen in de analyse 37.
  3. Bewaar het model voorspelde maandelijkse log (recidief) met de opdracht te voorspellen. Omzetten log terugval naar integer terugval tellingen door exponentiating de log (recidief) termijn met behulp van de generaten commando. Selecteer de code en klik op "Uitvoeren (doen)". Herhaal dit voor alle sites.
  4. Overlay de exponentiated voorspelde maandelijkse terugval schattingen van 2,3 over de waargenomen maandelijkse terugval gegevens met behulp van de drieweg scatter commando. Selecteer de code en klik op "Uitvoeren (doen)".
    1. Herhaal dit voor alle sites. Bekijk elk perceel in de grafiek kijker.
  5. Gebruik de achteruitgang opdracht om het model van 2.2 uit te breiden door het toevoegen van een extra harmonische sinus / cosinus paar. Selecteer de code en klik op "Uitvoeren (doen)".
    OPMERKING: Noteer de resterende fouten en de determinatiecoëfficiënt. Opslaan en transformeren model schattingen volgens 2.3 en plot model schat op geobserveerde gegevens per 2,4. Herhaal dit voor alle sites.
  6. Gebruik de achteruitgang opdracht om het model van 2,2 verder uit te breiden door het toevoegen van twee extra harmonische sinus / cosinus paren. Selecteer de code en klik op "Uitvoeren (doen)".
    OPMERKING: Noteer de residuen en de coëfficiënt vanbepaling. Vergelijk dit model direct met het basismodel met een likelihood ratio testen. Gebruik de estat ic post-inschatting opdracht om Akaike en Bayesian Information Criteria genereren. Opslaan en transformeren model schattingen volgens 2.3 en plot model schat op geobserveerde gegevens per 2,4. Herhaal dit voor alle geografische niveaus.

3. Estimating Peak Relapse Waarschijnlijkheid

  1. Met de niet-lineaire combinatie van schatters functie (nlcom) de puntschatting en 95% betrouwbaarheidsinterval voor de faseverschuiving te berekenen, met behulp van de best passende model geïdentificeerd van stap 2,1 tot 2,6. Selecteer de code en klik op "Uitvoeren (doen)".
    1. Deze om te zetten punt schattingen en de bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen om nummers die kalender data van de piek terugval frequentie (T max) en trog terugval frequentie (T min), waarbij 1 = 1 januari en 365 = 31 december en T max = faseverschuiving + (365/4) enT min = fase-shift + ((365/4) * 3). Herhaal dit voor alle geografische niveaus. Match T max en T min om een kalender datum via de Excel-look-up bestand.
  2. Met de opdracht genereren piek-dal verschil (T max min Tmin) voor elke locatie, gestandaardiseerd voor elke 100 patiënten per locatie te berekenen. Gebruik een Wilcoxon rank-sum test om gestandaardiseerde piek tot dal verschil door de breedtegraad bereik te vergelijken. Selecteer de code en klik op "Uitvoeren (doen)".

4. Modellering ultraviolette straling Gegevens

  1. Run gebruik opdracht om de UVR data te laden. Bereken gemiddelde maandelijkse UVR voor elke locatie met behulp van de egen commando. Selecteer de code en klik op "Uitvoeren (doen)".
  2. Grafiek een scatterplot van de maandelijkse UVR (y-as) door kalendermaand (x-as) voor elke locatie met behulp van de drieweg scatter-functie. Bekijk elk perceel in de grafiek van de kijker wordt automatisch geopend om het scherm.
  3. Repeet stap 1.2 voor de UVR gegevens en gebruiken de achteruitgang opdracht om een basismodel van de locatie-niveau jaarlijks UVR trend waarbij maandelijks UVR is opgegeven als de afhankelijke uitkomst variabelen en de sinus en cosinus trigonometrische functies opgegeven in stap 2.1 opgeeft, worden opgenomen in het model als verklarende variabelen.
  4. Herhaal de stappen 2.4 tot en met 2.6 van de UVR model en beperkt tot de locatie-specifieke alleen modellen. Dit houdt afdraaien de drieweg scatter opdracht om voorspelde schattingen overlay op geobserveerde gegevens en het gebruik van de achteruitgang commando om de uitgebreide harmonische model alternatieven lopen.
  5. Met behulp van de best passende model van de locatie-specifieke maandelijkse UVR geïdentificeerd in de stappen 4.2 tot 4.4 gebruiken genereren opdracht om de faseverschuiving puntschatting en de bijbehorende 95% betrouwbaarheidsinterval voor UVR berekenen door opnieuw aanbrengen van de dubbele hoek formules opgegeven in stap 3.1 . Bereken T min (datum van de trog UVR) voor elke locatie met behulp van the formule beschreven in stap 3,1. Selecteer de code en klik op "Uitvoeren (doen)".

5. Modelling UVR-trough-to-relapse-piek Lag

  1. Voeg de-model geschatte data van seizoensgebonden UVR trog uit stap 4.5 en terugval piek dateert uit stap 3.1 voor elke locatie met behulp van de samenvoeging commando. Gebruik de opdracht te genereren om de tijd te vervallen in maanden tussen UVR trog datum en de daaropvolgende terugval piek datum te berekenen. Selecteer de code en klik op "Uitvoeren (doen)".
  2. Gebruik de sktest opdracht om de achterstand variabele UVR-trough-to-relapse-piek te testen op belangrijke afwijkingen van normaliteit met een Shapiro-Wilk-test Select code in en klik op "Uitvoeren (doen)".
  3. Append locatie-niveau breedtegraad gegevens aan dataset met de samenvoeging commando. Omzetten relatieve breedtegraad absolute breedtegraad met behulp van de abs (x) functie. Selecteer de code en klik op "Uitvoeren (doen)".
  4. Met behulp van de achteruitgang commando test de lineariteit of de relatie tussen achterstand en absolute breedtegraad door het uitvoeren van zowel lineaire en kwadratisch regressies en het vergelijken van residuen. Selecteer de code en klik op "Uitvoeren (doen)".
  5. Met behulp van regressie, geeft een lineair betekenen regressiemodel met UVR-trough-to-relapse-piek lag als afhankelijke uitkomst variabele en absolute breedtegraad in eenheden van 10 graden als de predictor variabele. Weeg het model van het aantal patiënten bijdrage van elke locatie met behulp van de aweights regressie optie. Selecteer de code en klik op "Uitvoeren (doen)".
  6. Gebruik de drieweg scatter opdracht te plotten absolute breedte op de y-as tegen UVR-dal-tot-recidief-lag in maanden op de x-as. Overlay een lijn van de beste fit met lfit grafiek optie. Visualiseer het relatieve gewicht van de patiënt elke locatie met behulp van de aweight analytische gewichten optie. Selecteer de code en klik op "Uitvoeren (doen)".

6. Gevoeligheid Analyses van patiënt-level Relapse Propensities

  1. Gebruik de mepossion commando om een mixed-effecten aangeven Poisson regressie, waar maandelijkse terugval telling is de afhankelijke uitkomst variabele, de sinus en cosinus trigonometrische functies opgegeven in stap 2.1 zijn weer opgenomen in het model als de vaste variabelen, uitgangswaarde EDSS, leeftijd bij MS onset en eerdere blootstelling aan MS specifieke disease modifying behandeling worden opgenomen als potentiële confounders en unieke identificatiegegevens van de patiënt wordt opgegeven als een willekeurig effect. Selecteer de code en klik op "Uitvoeren (doen)".
  2. Herhaal stap 2,4 tot 2,6 om de best passende Poisson model te identificeren. Dit houdt afdraaien de drieweg scatter opdracht om voorspelde schattingen overlay op geobserveerde gegevens en het gebruik van de achteruitgang commando om de uitgebreide harmonische model alternatieven lopen.
  3. Met de niet-lineaire combinatie van schatters functie (nlcom) de puntschatting en 95% betrouwbaarheidsinterval voor de faseverschuiving te berekenen en bereken de datumvan de piek terugval frequentie. Vergelijk de resultaten van de primaire analyse.
  4. Gebruik de opdracht genereren om UVR-trough-to-relapse-piek lag herberekenen in maanden voor elke locatie, zoals beschreven in stap 5.1, met behulp van de patiënt niveau Poisson model schattingen van de piek terugval datum afgeleid in stap 6.3. Selecteer de code en klik op "Uitvoeren (doen)".
  5. Gebruik de achteruitgang opdracht te verbouwen absolute breedtegraad als een voorspeller van vertraging, zoals beschreven in stap 5.5 en de resultaten van de primaire analyse te vergelijken. Selecteer de code en klik op "Uitvoeren (doen)".

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

De toepassing van trigonometrische regressie naar 32.762 terugval gebeurtenissen afkomstig uit 46 klinische centra in 20 landen was de basis voor het verstrekken van een verdedigbare statistische argument voor de observatie dat de timing van de terugval begin bij MS is cyclisch en seizoensgebonden over beide hemisferen en dat de duur tussen seizoensgebonden UVR dieptepunt en de daaropvolgende terugval piek correleert met de breedtegraad. Van cruciaal belang voor dit was het vertrouwen op plot analyse om de noodzakelijkerwijs iteratief proces van model ontwikkeling, evaluatie en verfijning te leiden.

Analyse van de terugval frequentie kalendermaand puntgrafieken van de waargenomen gegevens suggereerden een jaarlijkse cyclus met een veer piek en dal herfst over alle geografische niveaus. Radar plots van de wereldwijde terugval data bevestigd noordelijke halfrond recidieven piekte mei (figuur 1A). Dit voorjaar piek bleef toen zuidelijk halfrond terugval begin data werd gecombineerd met de noordelijke gegevens <strong> (Figuur 1B), met de zuidelijke locaties demonstreren november een piek. Herfst goten werden ook opgenomen in beide halfronden met de laagste frequentie van het noordelijk en zuidelijk halfrond terugval respectievelijk waargenomen in november en mei. Een Edward's testen verder bevestigd dat de terugval begin aangetoond belangrijke afwijkingen van een uniforme, niet-seizoensgebonden distributie. Tezamen bieden deze resultaten suggereerden dat de periodieke temporele variatie waargenomen in MS terugval begin op alle drie niveaus van de geografie het best beschreven een jaarlijkse cyclus, bestaande uit een enkele piek en een dal, gescheiden door een regelmatige zes maanden interval. Zo een trigonometrische regressiemodel gespecificeerd met een enkel paar sinus en cosinus functie werd geselecteerd als het referentiemodel model over beide hemisferen (figuur 2). In vergelijking met concurrerende trigonometrische model oplossingen uitgebreid met twee of drie periode harmonischen, het basismodel over noordelijk halfrond loc onderaties moet het nog aanwezige kwadratische fout en keerden een uitstekende pasvorm van de waargenomen data (p <0,0001, aangepast R 2 = 0,263) in vergelijking met ofwel een model waarin een additionele harmonischen (p = 0,0001, aangepast R 2 = 0,198) of een aanvullende twee harmonischen (p = 0,0014, aangepast R 2 = 0,181). Evenzo hetzelfde basismodel out-uitgevoerde het verlengde harmonische alternatieven wanneer aangebracht op het zuidelijk halfrond het basismodel (p <0,0001, aangepast R 2 = 0,241) opnieuw het minimaliseren van de resterende verschillen tussen de waargenomen en de verwachte gegevens met betrekking tot het model Integratie twee extra harmonischen (p <0,0001, aangepast R 2 = 0,167); de één extra harmonische model beschrijft een soortgelijke fit opzichte van de basis (p <0,0001, aangepast R 2 = 0,243). Belangrijk voor het modelleren van de locatie-specifieke breedtegraad als een voorspeller van UVR-trough-to-relapse-piek lag, het basismodel weer een van de extended-ha-out uitgevoerdrmonic modellen op het niveau van de afzonderlijke geografische locaties.

Met behulp van het basismodel opgegeven op een enkele sinus / cosinus paar, de fase-shift in alle terugval wereldwijd werd op -24,8 (95% BI -45,8, -3,9) geschat, vertalen in een geschat noordelijke halfrond piek terugval datum aanvang van de 7 maart (95% CI: 10 februari, 28 maart) en een zuidelijk halfrond piek datum van 5 september (95% CI: 10 augustus, 26 september). Er was geen verschil in de fase-shift schatting van halfrond (test van interactie: p = 0,254). Gemiddelde (SD) gestandaardiseerde piek-dal terugval verschil was 7,6 (6,6) recidieven per 100 patiënten. Hoewel centra bij een absolute breedte van 40 graden of meer opgenomen een grotere piek-dal verschil (gemiddelde 8,6, SD 7,6) ten opzichte van vestigingen in een absolute breedte bereik van 20 tot 39 graden (gemiddelde 5,7, SD 3,3), Dit verschil was niet statistically significant (p = 0,135).

Scatterplot analyse van UVR door kalendermaand gesuggereerd dat het basismodel gedefinieerd op een enkele sinus / cosinus harmonische pair zoals hierboven beschreven was ook geschikt voor UVR seizoensinvloeden, op alle geografische niveaus. Als illustratie, Figuur 3 toont de regressie gemodelleerd maandelijkse UVR schattingen overlay op de waargenomen UVR gegevens voor vier geselecteerde individuele locaties, twee uit elk halfrond. Wat kan worden begrepen uit deze percelen is gewoon hoe nauw de gemodelleerde schattingen op basis van een jaarlijkse cyclus enkele piek en dal sine regressie, verleent aan de waargenomen gegevens. De basis UVR model weer beter dan een van de extended-harmonische modellen in termen van het minimaliseren van residuen en een superieure determinatiecoëfficiënt.

Overlappen de cyclische UVR sinusoïde curve over de equivalente curve voor terugval begin gesuggereerd dat trog UVR steeds voorafgegaan piek terugval begin probabiliteit. Verder is deze vertraging verscheen aan de verder naar het noorden of het zuiden krimpen een bepaalde locatie is uit de buurt van de evenaar gelegen. Het toepassen van een lineaire regressie van de gemiddelde, iedere 10 breedtegraden vanaf de evenaar in beide hemisfeer werd geassocieerd met een statistisch significante vermindering van deze achterstand van 28,5 dagen in het UVR-dal-tot-recidief piek lag (95% CI: 3,29, 53,7; p = 0,028). Zoals figuur 4 toont, als absolute breedtegraad gestegen weg van de evenaar in beide halfronden, hoe eerder terugval piekte na de winter UVR trog. Er was geen verschil in deze vereniging door halfrond (test van interactie p = 0,811).

De patiënt-level gemengde effecten Poisson uitbreiding van de primaire trigonometrische sinus regressie teruggekeerd zeer vergelijkbare resultaten met een piek terugval datum geschat op slechts twee dagen later dan de schatting van de primaire basismodel (9 maart in vergelijking met de 7 maart voor het noordelijk halfrondlocaties, 7 september versus 5 september voor de zuidelijke locaties). Evenzo de UVR-trough-to-terugval piek lag was vergelijkbaar onder de primaire of gevoeligheid modellen, met de patiënt-niveau Poisson verlenging blijk van een gemiddelde slechts 4,1 dagen anders lag (gemiddelde lag = 24,8 dagen, 95% CI 2,0, 49,2 ) ten opzichte van de zetel-level model. Ook was er geen verschil in associatie met hemisfeer (test van interactie, p = 0,671).

Figuur 1
Figuur 1. Radar percelen waargenomen wereldwijde terugval frequentie per maand. (A) noordelijk halfrond, (B) in combinatie noordelijk en zuidelijk halfrond Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.


Figuur 2. Base model voorspelde versus waargenomen recidieven. Plots vergelijken waargenomen maandelijkse terugval door halfrond met voorspelde terugval met de base-case trigonometrische model beschrijft een enkele jaarlijkse cyclus van een piek en een dal gescheiden door zes maanden. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 3
Figuur 3. Basismodel voorspelde versus waargenomen recidieven Plots vergelijken waargenomen gemiddelde maandelijkse UVR met basismodel voorspelde UVR Montreal, Canada.; Melbourne, Australië; Bari, Italië en Buenos Aires, Argentinië. Klik hier om al te bekijkenArger versie van deze figuur.

Figuur 4
Figuur 4. Gewogen lijn van de beste fit tussen de absolute en breedtegraad UVR-trough-to-relapse-piek lag. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

De hierin beschreven protocol Gegevens van een systematische regressie gebaseerde techniek, geleid door visuele plot analyse van de wereldwijde MS terugval begin data. Het neemt als uitgangspunt een relatief eenvoudige beschrijvende analyse van terugval gegevens uit 20 landen, verspreid over beide hersenhelften, waardoor de gebruiker theorieën over de tijdelijkheid van terugval begin timing in MS en het testen van deze theorieën formeel door het gebruik van trigonometrische modellen verkennen. Via een stapsgewijze werkwijze eerst uitzetten globale terugval onset data en vervolgens systematisch grafieken en beoordelen kandidaat geometrische aanvallen van de waargenomen data, werd een breedte-afhankelijke correlatie tussen seizoensgebonden trog UVR en daaropvolgende piek terugval onset kans waargenomen correlatie nu toe ongekend MS epidemiologie. Verder door het combineren trend visualisatie met formele statistische modellen, deze analyse bevestigde ook eerdere meta-analyse suggereert seizoensinvloeden is een factor in de terugval begin timingop het noordelijk halfrond, ook voor het eerst uitgebreid Deze observatie het zuidelijk halfrond.

Trigonometrische regressie modellering is een flexibel hulpmiddel voor het formeel verkennen cyclische, tijd- of het seizoen afhankelijke periodieke verschijnselen, waardoor statistische karakterisering van trendgegevens die voldoet aan geometrische vormen zoals het jaarlijkse cyclische sinusoid curve waargenomen in zowel de terugval begin timing en UVR gegevens onderzocht in dit rapport. Echter gezien de waaier van vormen en structuren gecompliceerd multifactoriële epidemiologische trend verschijnselen zoals recidief onset timing mogelijk kunnen aannemen, visualisatie van zowel de oorspronkelijke data en de verschillen tussen deze gemeten data en die voorspeld door een bepaald model (bijv., de residuen) zijn van cruciaal belang voor zowel de hypothese genererende (relapse onset timing varieert seizoen over het jaar) en hypothese testen fasen van deze studie (dit seizoensinvloeden is voorspelbaar en zijnst beschreven met behulp van een sinus regressie). Het resultaat is een reeks van nieuwe, empirisch gefundeerde conclusies over de mogelijke wereldwijde invloed van het seizoen en breedtegraad in de ziekte verergering patronen in MS.

De kritische stap in het protocol was misschien de eenvoudigste te voeren, de visualisatie van de waargenomen terugval onset data met eenvoudige beschrijvende scatterplots. Gezien de veelheid en diversiteit van de temporele structuren periodieke kunnen rekening, eenvoudige grafieken van waargenomen gegevens zowel empirische basis voor het vormen van een hypothese rond terugval onset patronen als uitgangspunt voor het bouwen van modellen die het best vangen deze trends en die vervolgens worden gebruikt voor statistische inferentie en voorspellen. Een belangrijke wijziging gemanipuleerd in het protocol was de systematische vergelijking van het basismodel tegen alternatieve modellen die extra trigonometrische harmonische functies. "Best" fit is een relatieve staat en ONLy door het testen van de prestatie van het basismodel tegen plausibele alternatieven was best fit in dit geval kunnen worden berekend. De andere belangrijke stap was het repliceren van elk van de terugval waarschijnlijkheid en UVR modellen op alle drie verschillende niveaus van de geografie - globaal, halfrond en de locatie. Niet alleen heeft dit te bieden interne validatie van de voornaamste resultaten (de hogere aangedreven waargenomen trends op mondiaal en hemisferische niveaus werden gerepliceerd op de locatie niveau) is het ook toegestaan ​​het oplossen van problemen van de code wordt gebruikt om de percelen en modellen lopen. Onverwachte resultaten of ongeloofwaardig model past, niet altijd evident op het niveau van de globale of hemisferische analyse afgeleid op het niveau van de locatie werden gebruikt als een rode vlag voor de kwaliteit van het controleren van de code die op alle niveaus van de geografie. Dit leverde het vertrouwen dat de seizoensgebonden cycli en breedtegraad patronen wereldwijd waargenomen waren niet een artefact van data aggregatie of miscoding. Een verder voordeel van dit protocol is dat niet alleen kan het capture en beschrijf seizoensgebondenheid en de invloed van het halfrond en breedtegraad met een passende robuustheid, maar past ook deze verenigingen voor potentiële verstorende van patiënt-niveau neigingen voor terugval, waaronder verschillende niveaus van handicap en wisselende disease modifying drug blootstelling voorafgaand aan de terugval. Dit stelt ons in staat om beter te isoleren seizoen en breedtegraad als onafhankelijke voorspellers van terugval waarschijnlijkheid resulteert in de schattingen van het effect dat de waarheid beter te benaderen. Dit is met name van belang gezien de mogelijke klinische gevolgen van dit onderzoek.

De waarneming van een voorspelbare, breedte-afhankelijke vertraging tussen winter trog UVR niveaus en daaropvolgende terugval piekfrequentie kunnen gedeeltelijk betrekking op een invloed van veranderende vitamine D-status op een bepaalde geografische locatie, elk met zijn eigen unieke UVR profiel. Verschillende vitamine-D-gemedieerde immunomodulerende correleert met MS terugval begin waarschijnlijkheid eerder zijn waargenomen, waaronder Shifting T helper lymfocyten verwijderd van een pro-inflammatoir Th1-profiel aan de minder inflammatoire Th2 43-46 en remming van dendritische cellen en IgM / IgG-antilichaamproductie 43,47-50. Koppeling dit aan de waarneming van een mogelijke rol voor zowel seizoen en breedtegraad in de kinetiek van terugval tijdschema, suggereert een rol in de klinische praktijk voor bepaalde breedte, locatiespecifieke geschikte vitamine D supplementen voor het verminderen van de kans op toekomstige terugval. Natuurlijk ondanks deze suggestie, de MSBase studie niet longitudinale gegevens over de patiënt-niveau vitamine D-status noch formeel UVR huid blootstelling kwantificeren en dus verzamelen deze theorie inverse correlatie tussen vitamine D-status en de daaropvolgende terugval waarschijnlijkheid blijft precies dat, maar een hypothese. Formele, adequaat aangedreven gerandomiseerde klinische studies zijn nodig om het oorzakelijk verband vast te stellen. Twee van dergelijke studies van vitamine D monotherapie, de Australisch / Nieuw-Zeelandse PREVANZ trial (registratie ACTRN12612001160820) enhet Franse "D-lay MS" studie (registratie PHRC-N / 2012 / ET), zijn momenteel in volle gang.

Misschien name deze studie is illustratief voor de mogelijke synergie beschikbare epidemiologen uit de combinatie van formele statistische modellen en diagnose met data visualisatietechnieken. De betekenis van deze techniek ten opzichte van andere vormen van tijdreeksen analyseert ligt met zijn afwijzing van de aanname van de conventionele tijdreeksanalyses dat elke onderliggende tijdelijkheid is overwegend een willekeurig proces. Ter vergelijking trigonometrische regressie zoekt expliciet structuren in de temporele variatie van cyclische, periodieke fenomenen zoals MS terugval. Als zodanig trigonometrische modellen zijn prachtig aangewezen op systematische visualisatie van zowel de waargenomen gegevens en gemodelleerde schattingen te begeleiden en te bevestigen de modelbouw en evaluatieproces, elke stap van de weg. Noch de visualisatie of modellering zou voldoende iso geweestning - plot analyse werd tot stand te brengen realistische hypotheses over de aanwezigheid en de structurele vorm van seizoen- en latitudinale invloeden van terugval waarschijnlijkheid en vervolgens het testen van de prestaties van de resulterende modellen terwijl trigonometrische regressie noodzakelijk zowel kwantificeren deze relaties, gecorrigeerd voor belangrijke confounders was, en het verschaffen van een mate van zekerheid over de relevantie van deze associaties.

De hier beschreven techniek is een krachtige methode voor het isoleren van de rol en invloed van de seizoensgebondenheid en breedtegraad op complexe, multifactoriële evenementen zoals de timing van MS terugval. Als zodanig heeft het toekomstig potentieel voor brede toepassing voor het bestuderen van andere klinische of biologische fenomenen waarvan bekend is of vermoed variërende systematisch met het seizoen en / of breedte. Deze techniek zou in het bijzonder relevant zijn voor de voorspelling van de ziekte van epidemiologie, zowel in termen van overdraagbare en niet-overdraagbare ziekten waar de timing van belangrijke gebeurtenissen zoals een infectie of ziekteprogressie zijn complex en vaak aangedreven door een veelheid van zowel omgevingsfactoren (tijd, temperatuur, breedte) en patiënten niveau (leeftijd, comorbiditeit, blootstelling aan behandeling). Een dergelijk instrument kan helpen bij risico-stratificatie van patiënten meer kans op een bijwerking gezondheid ervaart en dus eerder interventies leiden.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Tim Spelman ontvangen honoraria voor advisering en financiering voor reizen van Biogen Idec Inc; Orla Gray kreeg reis steun van Biogen Idec, Merck Serono en Novartis; vergoeding voor die dienst doen op wetenschappelijke adviesraden van Biogen Idec, Genzyme, Novartis en Merck Serono; Robyn Lucas leverde geen concurrerende belangen bekendmaken en Helmut Butzkueven ontvangen een vergoeding voor die dienst doen op wetenschappelijke adviesraden en als consultant voor Biogen Idec en Novartis; spreker honoraria van Biogen Idec Australië, Merck Serono Australië, en Novartis Australië; reizen steun van Biogen Idec Australië en Merck Serono Australië; onderzoek steun van CASS Foundation (Australië), Merck Serono Australië, het Royal Melbourne Hospital Vrienden van de Neurowetenschappen Stichting en de Universiteit van Melbourne.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Stata SE Version 13 StataCorp, College Station, Texas Version 13 Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010 Microsoft 2010 Spreadsheet program for calendar date look-up

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Simpson, S. Jr, Blizzard, L., Otahal, P., Van der Mei, I., Taylor, B. Latitude is significantly associated with the prevalence of multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 82 (10), 1132-1141 (2011).
  2. Risco, J., et al. Latitudinal prevalence gradient of multiple sclerosis in Latin America. Mult Scler. 17 (9), 1055-1059 (2011).
  3. Hollingworth, S., Walker, K., Page, A., Eadie, M. Pharmacoepidemiology and the Australian regional prevalence of multiple sclerosis. Mult Scler. 19 (13), 1712-1716 (2013).
  4. Jin, Y., de Pedro-Cuesta, J., Soderstrom, M., Stawiarz, L., Link, H. Seasonal patterns in optic neuritis and multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Sci. 181 (1), 56-64 (2000).
  5. Bamford, C. R., Sibley, W. A., Thies, C. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Arizona. Neurol. 33 (6), 697-701 (1983).
  6. Bisgard, C. Seasonal variation in disseminated sclerosis (Danish). Ugeskrift for Laeger. 152 (16), 1160-1161 (1990).
  7. Callaghan, T. S. Multiple sclerosis and sinusitis. Lancet. 328 (8499), 160-161 (1986).
  8. Gay, D., Dick, G., Upton, G. Multiple sclerosis associated with sinusitis: a case-controlled study in general practice. Lancet. 327 (8485), 815-819 (1986).
  9. Goodkin, D. E., Hertsgaard, D. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in North Dakota. Arch Neurol. 46 (9), 1015-1018 (1989).
  10. Hopkins, C. E., Swank, R. L. Multiple sclerosis and the local weather. Arch Neurol. 74 (2), 203-207 (1955).
  11. O'Reilly, M. A. R., O'Reilly, P. M. R. Temporal influences on relapses of multiple sclerosis. Eur Neurol. 31 (6), 391-395 (1991).
  12. Schapira, K. The seasonal incidence of onset and exacerbations in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiat. 22 (4), 285 (1959).
  13. Sibley, W. A., Foley, J. M. Seasonal variation in multiple sclerosis and retrobulbar neuritis in Northeastern Ohio. Trans Am Neurol Assoc. 90, 295-297 (1965).
  14. Sosa, E. M., Betancor, L. P., Rosas, C., Navarro, M. C. Multiple sclerosis in the province of Las Palmas (Spanish). Archivos de Neurobiologia. 46 (3), 161-166 (1982).
  15. Ogawa, G., Mochizuki, H., Kanzaki, M., Kaida, K., Motoyoshi, K., Kamakura, K. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Japan. Neurol Sci. 24 (6), 417-419 (2004).
  16. Abella-Corral, J., Prieto, J. M., Dapena-Bolaño, D., Iglesias-Gòmez, S., Noya-Garcìa, M., Lema, M. Seasonal variations in the outbreaks in patients with multiple sclerosis. Rev Neurol. 40 (7), 394-396 (2004).
  17. Koziol, J. A., Feng, A. C. Sesonal variations in exacerbations and MRI parameters in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neuroepidemiology. 23 (5), 217-223 (2004).
  18. Spelman, T., et al. Seasonal variation of relapse rate in multiple sclerosis is latitude dependent. Ann Neurol. 76 (6), 880-890 (2014).
  19. Gallier, J. H. Curves and surfaces in geometric modeling: theory and algorithms. , Morgan Kaufmann. (2000).
  20. Agoston, K. Computer Graphics and Geometric Modelling: Implementation & Algorithms. Springer Science & Business Media. , (2005).
  21. Cox, N. J. Speaking Stata: in praise of trigonometric predictors. Stata Journal. 6 (4), 561-579 (2006).
  22. Bhaskaran, K., Gasparrini, A., Hajat, S., Smeeth, L., Armstrong, B. Time series regression studies in environmental epidemiology. Int J Epidemiol. , (2013).
  23. Bracewell, R. N. The Fourier Transform and Its Applications. , McGraw-Hill. New York. (2000).
  24. Korner, T. W. Fourier Analysis. , Cambridge University Press. Cambridge. (1998).
  25. Rigdon, S. E., et al. Detection of Outbreak Signals Using R. Online J Public Health Inform. 6 (1), (2014).
  26. Ziemssen, T., Reimann, M., Gasch, J., Rüdiger, H. Trigonometric regressive spectral analysis: an innovative tool for evaluating the autonomic nervous system. J Neural Transm. 120 (1), 27-33 (2013).
  27. Luque-Fernandez, M. A., et al. Absence of circadian rhythms of preterm premature rupture of membranes and preterm placental abruption. Ann Epidemiol. 24 (12), 882-887 (2014).
  28. Luteijn, J. M., et al. Seasonality of congenital anomalies in Europe. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 100 (4), 260-269 (2014).
  29. Giardini, V., Russo, F. M., Ornaghi, S., Todyrenchuk, L., Vergani, P. Seasonal impact in the frequency of isolated spina bifida. Prenat Diagn. 33 (10), 1007-1009 (2013).
  30. Eghtesady, P., Brar, A., Hall, M. Seasonality of hypoplastic left heart syndrome in the United States: A 10-year time-series analysis. J Thorac Cardiovasc Surg. 141 (2), 432-438 (2011).
  31. Abiona, T. O., Adebowale, S. A., Fagbamigbe, A. F. Time Series Analysis of Admission in the Accident and Emergency Unit of University College Hospital, Ibadan, Southwestern Nigeria. Am. J. Comput. Appl. Math. 2 (1), 1-9 (2012).
  32. Cantwell, K., Dietze, P., Morgans, A. E., Smith, K. Ambulance demand: random events or predicable patterns? Emerg Med J. 30 (11), 883-887 (2012).
  33. Butzkueven, H., et al. MSBase: an international, online registry and platform for collaborative outcomes research in multiple sclerosis. Mult Scler. 12 (6), 769-774 (2006).
  34. Poser, C. M., et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol. 13 (3), 227-231 (1983).
  35. McDonald, W. I., et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol. 50 (1), 121-127 (2001).
  36. Kalincik, T., et al. Risk of relapse phenotype recurrence in multiple sclerosis. Mult Scler. , (2014).
  37. Total Ozone Mapping Spectrometer on board the Earth Probe spacecraft. , Available from: http://iridl.ldeo.columbia.edu/SOURCES/.NASA/.GSFC/.TOMS (2013).
  38. D'Agostino, R. B., Belanger, A. J., D'Agostino, R. B. Jr. A suggestion for using powerful and informative tests of normality. Am Stat. 44 (4), 316-321 (1990).
  39. Gould, W. W., Rogers, W. H. Summary of tests for normality. Stata Technical Bulletin. 3, 20-23 (1991).
  40. Stolwijk, A. M., Straatman, H., Zielhuis, G. A. Studying seasonality by using sine and cosine functions in regression analysis. J Epidemiol Community Health. 53 (4), 235-238 (1999).
  41. Brookhart, M. A., Rothman, K. J. Simple estimators of the intensity of seasonal occurrence. BMC Med Res Methodol. 8 (1), 67 (2008).
  42. Fernández-Durán, J. J., Gregorio-Domìnguez, M. M. Testing for seasonality using circular distributions based on non-negative trigonometric sums as alternative hypotheses. Stat Methods Med Res. 23 (3), 279-292 (2011).
  43. Lemire, J. M., Archer, D. C., Beck, L., Spiegelberg, H. L. Immunosuppressive actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3: preferential inhibition of Th1 functions. J Nutr. 125, Suppl 6. 1704S-1708S (1995).
  44. Tsoukas, C. D., et al. Inhibition of interleukin-1 production by 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Clin Endocrinol Metab. 69 (1), 127-133 (1989).
  45. Lemire, J. M. Immunomodulatory actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Steroid Biochem Mol Biol. 53 (1-6), 599-602 (1995).
  46. van Etten, E., Mathieu, C. Immunoregulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3: basic concepts. J Steroid Biochem Mol Biol. 97 (1-2), 93-101 (2005).
  47. Tsoukas, C. D., Provvedini, D. M., Manolagas, S. C. 1,25-dihydroxyvitamin D3: a novel immunoregulatory hormone. Science. 224 (4656), 1438-1440 (1984).
  48. Smolders, J., Menheere, P., Kessels, A., Damoiseaux, J., Hupperts, R. Association of vitamin D metabolite levels with relapse rate and disability in multiple sclerosis. Mult Scler. 14 (9), 1220-1224 (2008).
  49. Provvedini, D. M., Manolagas, S. C. 1 Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 receptor distribution and effects in subpopulations of normal human T lymphocytes. J Clin Endocrinol Metab. 68 (4), 774-779 (1989).
  50. Provvedini, D. M., Tsoukas, C. D., Deftos, L. J., Manolagas, S. C. 1 alpha,25-Dihydroxyvitamin D3-binding macromolecules in human B lymphocytes: effects on immunoglobulin production. J Immunol. 136 (8), 2734-2740 (1986).

Tags

Geneeskunde Multiple Sclerose een terugval residuplots goniometrische regressie sinus regressie seizoensgebondenheid breedtegraad
Een methode van Trigonometrische Modellering van seizoenvariaties Aantoonbare met Multiple Sclerose Relapse Gegevens
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Spelman, T., Gray, O., Lucas, R.,… More

Spelman, T., Gray, O., Lucas, R., Butzkueven, H. A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data. J. Vis. Exp. (106), e53169, doi:10.3791/53169 (2015).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter