Summary
Het huidige werk beschrijft een experimenteel protocol van transesofageale atriale burst pacing voor efficiënte inductie van atriale fibrillatie (AF) bij ratten. Het protocol kan worden gebruikt bij ratten met gezonde of geremodelleerde harten, waardoor de studie van AF-pathofysiologie, identificatie van nieuwe therapeutische doelen en evaluatie van nieuwe therapeutische strategieën mogelijk is.
Abstract
Dierstudies hebben belangrijke inzichten gebracht in ons begrip met betrekking tot atriale fibrillatie (AF) pathofysiologie en therapeutisch management. Reentry, een van de belangrijkste mechanismen die betrokken zijn bij af pathogenese, vereist een bepaalde massa myocardiaal weefsel om op te treden. Vanwege de kleine omvang van de boezems worden knaagdieren al lang beschouwd als 'resistent' tegen AF. Hoewel is aangetoond dat spontane AF optreedt bij ratten, is langdurige follow-up (tot 50 weken) vereist om de aritmie in die modellen te laten optreden. Het huidige werk beschrijft een experimenteel protocol van transesofageale atriale burst pacing voor snelle en efficiënte inductie van AF bij ratten. Het protocol kan met succes worden gebruikt bij ratten met gezonde of geremodelleerde harten, in de aanwezigheid van een breed scala aan risicofactoren, waardoor de studie van AF-pathofysiologie, identificatie van nieuwe therapeutische doelen en evaluatie van nieuwe profylactische en / of therapeutische strategieën mogelijk is.
Introduction
Atriumfibrilleren (AF) is de meest voorkomende aanhoudende hartritmestoornis die in de klinische praktijk wordt aangetroffen en de incidentie en prevalentie ervan blijven wereldwijd dramatisch toenemen1. Deze aritmie treft volgens recente studies tot 4% van de wereldbevolking2. Aangezien paroxysmale AF echter asymptomatisch kan zijn en daarom aan detectie kan ontsnappen, is de werkelijke prevalentie van AF waarschijnlijk veel hoger dan die in de literatuur wordt gepresenteerd.
De pathofysiologie van AF is intensief bestudeerd. Niettemin blijven de onderliggende mechanismen van deze complexe aritmie onvolledig opgehelderd en dit weerspiegelt zich in de beperkte therapeutische opties, met twijfelachtige werkzaamheid. Dierstudies hebben belangrijke inzichten gebracht in ons begrip met betrekking tot AF-pathofysiologie en therapeutisch management. Reentry, een van de belangrijkste mechanismen die betrokken zijn bij AF pathogenese3, vereist een bepaalde massa myocardiaal weefsel om op te treden. Grote dieren hebben dus over het algemeen de voorkeur gekregen in AF-studies, terwijl knaagdieren vanwege de kleine omvang van hun boezems al lang als 'resistent' tegen AF worden beschouwd. Het gebruik van grote dieren wordt echter vooral belemmerd door problemen bij het hanteren. Ondertussen, hoewel spontane AF is aangetoond bij ratten4, is langdurige follow-up (tot 50 weken) vereist om de aritmie in die modellen te laten optreden5. Er zijn ook modellen ontwikkeld die zorgen voor een snelle AF-aanwezigheid bij kleine knaagdieren. Meestal gebruiken die modellen acute elektrische stimulatie, vaak in aanwezigheid van andere gunstige omstandigheden, zoals gelijktijdige parasympathische stimulatie of verstikking, om kunstmatig AF 6,7 te induceren. Hoewel efficiënt, laten dergelijke modellen de evaluatie van kritieke AF-gerelateerde kenmerken niet toe, zoals de progressieve elektrische, structurele, autonome of moleculaire remodellering van de boezems, noch de effecten van conventionele of niet-conventionele anti-aritmische geneesmiddelen op het atriumsubstraat of op het risico op ventriculaire pro-aritmie 8,9.
Het huidige werk beschrijft een experimenteel protocol van lange termijn transesofageale atriale burst pacing voor snelle en efficiënte inductie van AF bij ratten. Het protocol is geschikt voor zowel acute als langetermijnstudies en kan met succes worden gebruikt bij ratten met gezonde of geremodelleerde harten, in de aanwezigheid van een breed scala aan risicofactoren, waardoor de studie van AF-pathofysiologie, identificatie van nieuwe therapeutische doelen en evaluatie van nieuwe profylactische en / of therapeutische strategieën mogelijk is.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Procedures met betrekking tot dierlijke proefpersonen werden goedgekeurd door de ethische commissie van de Universiteit voor Geneeskunde, Farmacie, Wetenschap en Technologie "George Emil Palade" van Târgu Mureș, door de Roemeense Nationale Autoriteit voor Sanitaire Veterinaire en Voedselveiligheid en voldeden aan de richtlijnen van de Internationale Raad voor Laboratoriumwetenschappen (Richtlijn 2010/63/EU).
1. Transesofageale atriale burst pacing protocol
- Randomiseer volwassen mannelijke Wistar-ratten (200-400 g lichaamsgewicht) in twee groepen: STIM en SHAM.
- Verdoof de dieren.
- Gebruik voor inductie 2,5% isofluraan, 4 l/min, 99,5% O2.
- Gebruik voor onderhoud een mengsel van ketamine/medetomidine (75,0/0,5 mg/kg) dat intraperitoneaal wordt toegediend.
- Controleer de diepte van de anesthesie door de hoornvliesreflex (5% glucose-oplossing) en de nociceptieve ontwenningsreflex (teenknijper) te testen. Controleer de ademhalingsfrequentie (een val van 50% is acceptabel tijdens anesthesie; normale snelheid ligt tussen 70-120 ademhalingen / minuut) en de lichaamstemperatuur met behulp van een rectale thermometer (normale temperatuur ligt tussen 96,5 - 99,5 ° F of 35,9 - 37,5 ° C).
OPMERKING: Ga pas door met de procedure nadat de effectiviteit van de anesthesie is bevestigd. Controleer de diepte van de anesthesie periodiek gedurende het protocol. Herhaal de intraperitoneale ketamine/medetomidine-injectie indien nodig. - Breng een oogheelkundige zalf aan op beide ogen om schade aan het hoornvlies te voorkomen.
- Leg het dier in rugligging en plaats het op een verwarmingskussen om de lichaamstemperatuur op ~ 37 °C te houden.
- Bevestig de drie oppervlakte-ECG-elektroden aan de rattenpoten in een lood II-configuratie (figuur 1A).
- Plaats de negatieve elektrode op de rechter voorpoot.
- Plaats de positieve elektrode op de linker achterpoten.
- Plaats de aardingselektrode op de linker voorpoot.
- Zet de elektroden op hun plaats met behulp van dunne elastische koorden van armbandkoorden.
- Schakel de ecg-opname van het oppervlak in en voer gedurende de hele procedure continue ECG-opname uit (figuur 1B) met behulp van een commercieel of een lokaal ontwikkeld acquisitieprogramma10.
- Gebruik voor elektrische stimulatie een quadripolaire katheter van 5-6 F die is aangesloten op een op een microcontroller gebaseerde pacemaker10.
- Zodra het dier is verdoofd, brengt u de katheter door de mondholte in de slokdarm. Meet de afstand tussen de bovenste snijtanden en het hart (beoordeeld door palpatie) om de diepte te benaderen waarop de katheter in de slokdarm moet worden ingebracht.
LET OP: Zorg ervoor dat u de katheter niet forceert, want er is een risico op slokdarmperforatie. - Bevestig de juiste positie van de stimulatiekatheter ter hoogte van de boezems als volgt.
- Breng elektrische stimulatie aan met een frequentie van 400 stimuli / minuut (stimulusduur 6 ms).
- Controleer of de ECG-tracering een constante vangst van de boezems laat zien (d.w.z. elke elektrische stimulus wordt gevolgd door een smal QRS-complex) (figuur 2).
- Bepaal de diastolische drempel, d.w.z. de laagste spanning die nodig is om atriale vangst te verkrijgen (over het algemeen tussen 10 V en 20 V).
OPMERKING: Voer het volgende uit voor de dieren in de STIM-groep. - Zodra de juiste positie van de katheter is bepaald, stelt u de stimulator in op een frequentie van 4.000 stimuli/minuut (stimulusduur 6 ms), bij een spanning van 3 V boven de diastolische drempel (figuur 3).
- Breng op elk dier 15 opeenvolgende cycli van stimulatie aan, elk 20 s, met een vrij interval van 5 minuten tussen cycli11. Afhankelijk van de onderzoeksdoelstellingen, herhaalt u het protocol voor elke rat gedurende 10 dagen, met een snelheid van 5 dagen / week, op hetzelfde tijdstip op elke dag.
- Controleer de effectiviteit van de stimulatie als volgt.
- Identificeer de sinusknoophersteltijd (SNRT), die aan het einde van het snelle tempo verschijnt als een tijdsinterval dat langer is dan de cycluslengte die is geregistreerd tijdens sinusritme (figuur 4A) en het tijdsinterval vertegenwoordigt dat nodig is voor hervatting van het sinusritme na het einde van de overdrive-onderdrukking.
OPMERKING: Overdrive-onderdrukking vertegenwoordigt de remming van sinusknoopactiviteit door het hart elektrisch te stimuleren met een snelheid die hoger is dan het intrinsieke ritme. - Identificeer het optreden van de AF-episode, die hier wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van drie of meer opeenvolgende onregelmatige, supraventriculaire slagen (d.w.z. onregelmatige ventriculaire respons met smalle QRS-complexen), waarbij P-golven afwezig zijn of worden vervangen door kleine, vervormde "f" -golven (figuur 4B).
- Identificeer de sinusknoophersteltijd (SNRT), die aan het einde van het snelle tempo verschijnt als een tijdsinterval dat langer is dan de cycluslengte die is geregistreerd tijdens sinusritme (figuur 4A) en het tijdsinterval vertegenwoordigt dat nodig is voor hervatting van het sinusritme na het einde van de overdrive-onderdrukking.
- Als de AF-episode niet spontaan eindigt tegen de tijd dat de volgende stimulatiecyclus moet worden uitgevoerd (d.w.z. aan het einde van de vijf vrije minuten tussen de cycli), pas dan de volgende stimulatie niet toe.
- Wacht nog eens 5 minuten. Als de AF-episode na die 10 minuten nog steeds doorgaat, beëindigt u het protocol voor die dag.
OPMERKING: Als evaluatie van de ernst van elektrisch geïnduceerde AF gewenst is, kan een langere ECG-monitoring worden uitgevoerd.
- Wacht nog eens 5 minuten. Als de AF-episode na die 10 minuten nog steeds doorgaat, beëindigt u het protocol voor die dag.
- Als ernstige bradycardie of asystolie optreedt aan het einde van de stimulatie (d.w.z. als gevolg van elektrische stimulatie van de nervus vagus), beëindig dan het protocol. Als de elektrische activiteit niet snel weer normaal wordt, voer dan externe hartmassage uit en dien atropinesulfaat (0,05 mg / kg) intraperitoneaal toe.
- Keer aan het einde van de procedure de anesthesie om met atipamezol (1 mg / kg) intraperitoneaal toegediend. Huisvest de ratten individueel in schone kooien met extra warmte en observeer periodiek totdat ze volledig zijn hersteld. Aan het einde van het protocol is geen andere specifieke dierverzorging vereist.
- Analyseer de ecg-traceringen van het oppervlak en bepaal het volgende.
- De induceerbaarheid van AF die wordt uitgedrukt in percentage (d.w.z. [aantal stimulatiecycli gevolgd door AF-episodes / totaal aantal toegepaste stimulatiecycli] x 100).
- De duur van elke AF-aflevering.
- De aanwezigheid van 'persistente' (d.w.z. >10 min) AF-episodes.
OPMERKING: Voer het volgende uit voor de dieren in de SHAM-groep.
- Volg voor de ratten in de SHAM-groep stap 1.1 tot en met 1.7 zoals hierboven beschreven, zonder enige elektrische stimulatie toe te passen.
- Houd de katheter gedurende 80 minuten op zijn plaats (d.w.z. de tijd die nodig is voor het voltooien van het protocol bij STIM-ratten) zonder elektrische stimulatie toe te passen, terwijl het ecg-oppervlak continu wordt geregistreerd.
- Draai aan het einde van de procedure de anesthesie om met atipamezol (1 mg / kg). Aan het einde van het protocol is geen andere specifieke dierverzorging vereist.
- Analyseer de ecg-traceringen van het oppervlak en bepaal de parameters die worden beschreven in stap 1.16.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
In een proof-of-concept studie werden 22 volwassen mannelijke Wistar-ratten (200-400 g) willekeurig toegewezen in twee groepen: STIM (n = 15) en SHAM (n = 7). Alle dieren werden individueel gehuisvest in kooien van polycarbonaat, in een klimaatgestuurde ruimte (21-22 °C), met vrije toegang tot water en droog voedsel gedurende het hele onderzoek. Het hierboven beschreven transesofageale stimulatieprotocol werd gedurende 10 dagen, 5 dagen per week op alle dieren toegepast. Alle dieren ondergingen hetzelfde protocol, behalve dat de ratten in de SHAM-groep geen actieve elektrische stimulatie kregen.
Zoals verwacht werden er geen episodes van AF geïnduceerd in de SHAM-dieren gedurende het hele protocol. Daarom konden in deze groep geen andere parameters (d.w.z. de duur van AF-episodes en de aanwezigheid van 'persistente' AF-episodes) worden geëvalueerd.
Op de eerste dag van de stimulatie vertoonden 12 (80%) van de 15 STIM-dieren AF-episodes (relatief risico = 3,33, p < 0,001 versus de SHAM-groep met behulp van fisher's exacte test). Bij de STIM-ratten werden van de 164 stimulatiecycli die op de eerste dag van stimulatie werden toegepast, 42 gevolgd door AF-episodes (mediane induceerbaarheid van 20% [interkwartielbereik van 6,67-72,22] versus 0% in de SHAM-groep) (figuur 5).
Gedurende de 10 dagen protocol werd AF efficiënt geïnduceerd bij alle dieren (figuur 6). Gemiddeld 15,6 ± 8,7 episodes van AF werd geïnduceerd bij de STIM-dieren gedurende de gehele duur van het protocol. Van het totale aantal toegepaste stimulatiecycli werd 20,05% gevolgd door AF en 41 (17,30%) episodes van AF duurden meer dan 600 s. De gemiddelde duur van AF-episodes van minder dan 600 s is 40,12 s (tabel 1).
Figuur 1: Oppervlakte-ECG-opname. (A) Ecg-elektroden positionering - twee ter hoogte van de voorpoten en één op de linkerachterpoot van het dier. (B) Ecg-tracering aan het oppervlak die is geregistreerd voordat elektrische stimulatie wordt toegepast. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2: ECG-tracering die de vangst van de boezems bevestigt. De ECG-tracing bevestigt de juiste positie van de katheter, d.w.z. na elke elektrische stimulus wordt een smal QRS-complex waargenomen met een frequentie van 400 stimuli / minuut. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3: Microcontroller-gebaseerde pacemaker instellingen. Stimulatieparameters worden ingesteld op een frequentie van 4.000 stimuli/minuut (ppm: pulsen per minuut), stimulusduur van 6 ms (WDTh: breedte) en spanning van 11 V (d.w.z. 3 V boven de diastolische drempel). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 4: ECG-traceringen die de effectiviteit van het stimulatieprotocol bevestigen. (A) De hersteltijd van de sinusknoop (SNRT). Merk op dat het tijdsinterval bij het stoppen van de stimulatie (SNRT) langer is dan de cycluslengte die wordt geregistreerd tijdens het sinusritme (RR-interval, d.w.z. het interval tussen de R-golven van twee opeenvolgende QRS-complexen, dat de duur van een hartcyclus vertegenwoordigt). (B) Het optreden van een atriale fibrillatie-episode na voltooiing van de atriale elektrische stimulatiecyclus. Let op de onregelmatige, smalle QRS-complexen, de afwezigheid van P-golven en de kleine, vervormde "f" -golven. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 5: Induceerbaarheid van atriumfibrilleren (AF) op de eerste dag van stimulatie in de groepen STIM (n = 15) en SHAM (n = 7). De gegevens worden uitgedrukt als mediaan en interkwartielbereik. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 6: Gemiddelde dagelijkse induceerbaarheid van boezemfibrilleren gedurende de 10 dagen van het stimulatieprotocol bij de STIM-ratten. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
| Elektrisch geïnduceerde boezemfibrilleren episodes (n = 237) | Aantal (%) | Gemiddelde duur (seconden) |
| duur ≥600 seconden | 41 (17.30%) | - |
| duur < 600 seconden | 196 (82.70%) | 40.12 |
Tabel 1: Temporele parameters van elektrisch geïnduceerde 'persistente' en 'niet-persistente' atriale fibrillatie-episodes in de STIM-groep.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Het huidige artikel beschrijft een experimenteel protocol van lange termijn transesofageale atriale burst pacing voor snelle en efficiënte inductie van AF bij ratten, geschikt voor zowel acute als langdurige AF-studies. Het hierin beschreven 10-daagse stimulatieprotocol is met succes gebruikt om een 'secundair spontaan AF-model' te ontwikkelen (d.w.z. een model waarin, na een periode van AF-inductie door elektrische stimulatie, AF zich spontaan ontwikkelt)10. De duur van het protocol kan echter variëren, afhankelijk van het exacte doel van het onderzoek.
Andere parameters, zoals de grootte van de stimulatiekatheter, kunnen ook worden aangepast, afhankelijk van de grootte van de dieren. Er moet echter voor worden gezorgd dat het gebruik van te grote katheters wordt vermeden, omdat deze druk op de luchtpijp kunnen veroorzaken en de normale ademhaling kunnen belemmeren. Voor ratten van 200-400 g veroorzaken katheters van 5-6 F een verwaarloosbare druk op de luchtpijp en maken het mogelijk het protocol te implementeren zonder dat endotracheale intubatie nodig is.
Een belangrijke stap van het protocol is de juiste positionering van de stimulatiekatheter in de slokdarm, ter hoogte van de boezems (stap 1.7). Deze stap mag alleen worden uitgevoerd na zorgvuldige controle van de diepte van de anesthesie, omdat een gebrek aan effectieve anesthesie het risico op cardio-respiratoire arrestatie verhoogt tijdens de volgende stappen van het protocol. Het monitoren van de elektrische activiteit van het hart met behulp van oppervlakte-ECG levert over het algemeen voldoende gegevens op om te bevestigen dat de katheter correct in de slokdarm is geplaatst (d.w.z. stimulatie met een frequentie hoger dan de intrinsieke hartslag illustreert het fenomeen van overdrive-onderdrukking op de sinusknoop en elke stimulus wordt gevolgd door een smal QRS-complex). Het uitvoeren van oesofageale elektrocardiogramopnamen kan echter worden gebruikt om de juiste positie van de stimulatiekatheter verder te bevestigen.
Gezien de normale basishartslag van Wistar-ratten12, is het belangrijk om de initiële stimulatie uit te voeren met een frequentie die hoger is dan de eigen hartslag van de ratten (d.w.z. >400 stimuli / minuut), om een constante opname van de boezems te garanderen (stap 1.8). Tijdens deze stap moet de stimulatiefrequentie worden aangepast aan de basishartslag van elk dier. In aanwezigheid van een juiste stimulatiesnelheid kan het ontbreken van constante atriale opname te wijten zijn aan een onjuiste positionering van de katheter of aan stimulatie bij een spanning onder de diastolische drempel (stap 1.9). Beide scenario's kunnen leiden tot inefficiënte stimulatie en falen van het protocol. Aangezien variaties in de lichaamstemperatuur hartritmestoornissen kunnen bevorderen13, moet aandacht worden besteed aan het handhaven van een constante lichaamstemperatuur (37 °C) tijdens de gehele procedure.
De hierin beschreven techniek heeft ook een aantal beperkingen. Gezien de anatomische nabijheid van de nervus vagus tot de slokdarm, kan gelijktijdige elektrische stimulatie van de nervus vagus optreden tijdens het protocol, waardoor het risico op cardio-respiratoire stilstand toeneemt. Bovendien moet men in gedachten houden dat parasympathische stimulatie waarschijnlijk ook zal bijdragen aan het optreden van AF in dit model en dat andere modellen meer geschikt kunnen zijn voor studies die gericht zijn op het evalueren en / of manipuleren van het autonome zenuwstelsel.
Diermodellen blijven een belangrijke rol spelen bij het ontrafelen van de pathofysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan AF en bij het verbeteren van therapeutische strategieën. Een ideaal dierlijk AF-model moet snel en gemakkelijk te recreëren zijn, reproduceerbaar en moet zoveel mogelijk de pathologie nabootsen die bij mensen is waargenomen14. Bij knaagdieren bestaan de meeste AF-modellen uit acute AF-inductie, meestal in aanwezigheid van andere gunstige factoren, naast elektrische stimulatie van de atria 6,15. Dergelijke modellen kunnen echter de rol van progressieve atriale remodellering in de AF-pathofysiologie niet beoordelen, kunnen de langetermijneffecten van verschillende anti-aritmische geneesmiddelen niet testen en kunnen het ventriculaire pro-aritmische risico geassocieerd met chronische antiaritmische behandeling niet beoordelen 8,9. In andere studies16 werd een enkel stimulatieprotocol toegepast op chronisch geremodelleerde, AF-gevoelige atria. Hoewel deze strategie een aantal van deze nadelen overwint, houdt het geen rekening met de impact van de AF op atriale pro-aritmische remodellering en op toekomstige AF-voorkomen 8,9. Ondertussen induceert langdurige (bijv. 10 dagen) toepassing van het hierboven beschreven transesofageale atriale pacingprotocol progressieve atriale pro-aritmische remodellering en creëert de atriale omgeving die nodig is voor het spontane optreden van AF, nadat de stimulatieprotocollen zijn voltooid10.
Het hierin beschreven experimentele model kan daarom niet alleen efficiënt worden gebruikt voor het beoordelen van acute AF-inductie, maar ook voor het maken van een model van (secundaire) spontane AF. Dit model brengt daarom een aantal grote voordelen met zich mee, waardoor de premissen worden gecreëerd voor een beter begrip van de mechanismen die betrokken zijn bij het optreden en onderhoud van AF, evenals voor het identificeren en testen van nieuwe therapeutische strategieën.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
De auteurs hebben geen belangenverstrengeling.
Acknowledgments
Dit werk werd ondersteund door een subsidie van het Roemeense ministerie van Onderwijs en Onderzoek, CNCS - UEFISCDI, projectnummer PN-III-P1-1.1-TE-2019-0370, binnen PNCDI III.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Antisedan (Atipamezole Hydrochloride) 5mg / mL, solution for injection | Orion Corporation | 06043/4004 | for Rats use 1 mg / kg |
| Dormitor (Medetomidine Hydrochloride) 1 mg / mL, solution for injection | Orion Corporation | 06043/4003 | for Rats use 0.5 mg / kg |
| E-Z Anesthesia Single Animal System | E-Z Systems Inc | EZ-SA800 | Allows the manipulation of one animal at a time |
| Isoflurane 99.9%, 100 mL | Rompharm Company | N01AB06 | |
| Ketamine 10%, 25 mL | for Rats use 75 mg / kg | ||
| Microcontroller-based cardiac pacemaker for small animals | Developed in our laboratory (See Reference number 10 in the manuscript) | ||
| Surface ECG recording system | Developed in our laboratory (See Reference number 10 in the manuscript) |
References
- Kornej, J., Börschel, C. S., Benjamin, E. J., Schnabel, R. B. Epidemiology of atrial fibrillation in the 21st century: Novel methods and new insights. Circulation Research. 127 (1), 4-20 (2020).
- Hindricks, G., et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 42 (5), 373 (2021).
- Veenhuyzen, G. D., Simpson, C. S., Abdollah, H. Atrial fibrillation. Canadian Medical Association Journal. 171 (7), 755-760 (2004).
- Lau, D. H., et al. Atrial arrhythmia in ageing spontaneously hypertensive rats: unraveling the substrate in hypertension and ageing. PloS One. 8 (8), 72416 (2013).
- Scridon, A., et al. Unprovoked atrial tachyarrhythmias in aging spontaneously hypertensive rats: The role of the autonomic nervous system. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 303 (3), 386-392 (2012).
- Haugan, K., Lam, H. R., Knudsen, C. B., Petersen, J. S. Atrial fibrillation in rats induced by rapid transesophageal atrial pacing during brief episodes of asphyxia: a new in vivo model. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 44 (1), 125-135 (2004).
- Sugiyama, A., Takahara, A., Honsho, S., Nakamura, Y., Hashimoto, K. A simple in vivo atrial fibrillation model of rat induced by transesophageal atrial burst pacing. Journal of Pharmacological Sciences. 98 (3), 315-318 (2005).
- Scridon, A. Dissociation between animal and clinical studies. where do we go wrong. Romanian Journal of Cardiology. 31 (3), 497-500 (2021).
- Mulla, W., et al. Rapid atrial pacing promotes atrial fibrillation substrate in unanesthetized instrumented rats. Frontiers in Physiology. 10, 1218 (2019).
- Scridon, A., et al. Spontaneous atrial fibrillation after long-term transesophageal atrial burst pacing in rats. Technical and procedural approach to a new in vivo atrial fibrillation model. Romanian Journal of Laboratory Medicine. 26 (1), 105-112 (2018).
- Halatiu, V. B., et al. Chronic exposure to high doses of bisphenol A exhibits significant atrial proarrhythmic effects in healthy adult rats. Romanian Journal of Cardiology. 31 (3), 587-595 (2021).
- Zaciragić, A., Nakas-ićindić, E., Hadzović, A., Avdagić, N. Average values of electrocardiograph parameters in healthy, adult Wistar rats. Medical Archives. 58 (5), 268-270 (2004).
- Cheshire, W. P. Thermoregulatory disorders and illness related to heat and cold stress. Autonomic Neuroscience: Basic and Clinical. 196, 91-104 (2016).
- Șerban, R. C., Scridon, A. Data linking diabetes mellitus and atrial fibrillation-how strong is the evidence? From epidemiology and pathophysiology to therapeutic implications. Canadian Journal of Cardiology. 34 (11), 1492-1502 (2018).
- Nishida, K., Michael, G., Dobrev, D., Nattel, S. Animal models for atrial fibrillation: clinical insights and scientific opportunities. Europace. 12 (2), 160-172 (2010).
- Qiu, H., et al. DL-3-n-Butylphthalide reduces atrial fibrillation susceptibility by inhibiting atrial structural remodeling in rats with heart failure. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 391 (3), 323-334 (2018).
