Summary
Le présent travail décrit un protocole expérimental de stimulation de l’éclatement auriculaire transœsophagien pour l’induction efficace de la fibrillation auriculaire (FA) chez le rat. Le protocole peut être utilisé chez des rats ayant un cœur sain ou remodelé, ce qui permet d’étudier la physiopathologie de la FA, d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et d’évaluer de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Abstract
Les études animales ont apporté des informations importantes dans notre compréhension de la physiopathologie de la fibrillation auriculaire (FA) et de la prise en charge thérapeutique. La rentrée, l’un des principaux mécanismes impliqués dans la pathogenèse de la FA, nécessite une certaine masse de tissu myocardique pour se produire. En raison de la petite taille des oreillettes, les rongeurs ont longtemps été considérés comme « résistants » à la FA. Bien qu’il ait été démontré que la FA spontanée se produit chez le rat, un suivi à long terme (jusqu’à 50 semaines) est nécessaire pour que l’arythmie se produise dans ces modèles. Le présent travail décrit un protocole expérimental de stimulation de l’éclatement auriculaire transœsophagien pour une induction rapide et efficace de la FA chez le rat. Le protocole peut être utilisé avec succès chez des rats ayant un cœur sain ou remodelé, en présence d’une grande variété de facteurs de risque, ce qui permet l’étude de la physiopathologie de la FA, l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et l’évaluation de nouvelles stratégies prophylactiques et / ou thérapeutiques.
Introduction
La fibrillation auriculaire (FA) est l’arythmie cardiaque soutenue la plus courante rencontrée dans la pratique clinique et son incidence et sa prévalence continuent d’augmenter considérablement dans le monde1. Cette arythmie touche jusqu’à 4% de la population mondiale selon des études récentes2. Cependant, étant donné que la FA paroxystique peut être asymptomatique et peut donc échapper à la détection, la prévalence réelle de la FA est susceptible d’être beaucoup plus élevée que celle présentée dans la littérature.
La physiopathologie de la FA a été intensément étudiée. Néanmoins, les mécanismes sous-jacents de cette arythmie complexe restent incomplètement élucidés et cela se reflète dans les options thérapeutiques limitées, avec une efficacité discutable. Les études sur les animaux ont apporté des informations importantes dans notre compréhension de la physiopathologie de la FA et de la gestion thérapeutique. La rentrée, l’un des principaux mécanismes impliqués dans la pathogenèse de la FA3, nécessite une certaine masse de tissu myocardique pour se produire. Ainsi, les gros animaux ont généralement été préférés dans les études sur la FA, alors que, en raison de la petite taille de leurs oreillettes, les rongeurs ont longtemps été considérés comme « résistants » à la FA. Cependant, l’utilisation de gros animaux est principalement entravée par des difficultés de manipulation. Pendant ce temps, bien qu’il ait été démontré que la FA spontanée se produit chez les rats4, un suivi à long terme (jusqu’à 50 semaines) est nécessaire pour que l’arythmie se produise dans ces modèles5. Des modèles qui assurent une apparition rapide de la FA chez les petits rongeurs ont également été développés. Le plus souvent, ces modèles utilisent une stimulation électrique aiguë, souvent en présence d’autres conditions favorables, telles que la stimulation parasympathique concomitante ou l’asphyxie, pour induire artificiellement la FA 6,7. Bien qu’efficaces, ces modèles ne permettent pas d’évaluer les caractéristiques critiques liées à la FA, telles que le remodelage électrique, structurel, autonome ou moléculaire progressif des oreillettes, ni les effets des médicaments antiarythmiques conventionnels ou non conventionnels sur le substrat auriculaire ou sur le risque de pro-arythmie ventriculaire 8,9.
Le présent travail décrit un protocole expérimental de stimulation de l’éclatement auriculaire transœsophagien à long terme pour une induction rapide et efficace de la FA chez le rat. Le protocole convient aux études aiguës et à long terme et peut être utilisé avec succès chez des rats ayant un cœur sain ou remodelé, en présence d’une grande variété de facteurs de risque, ce qui permet l’étude de la physiopathologie de la FA, l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et l’évaluation de nouvelles stratégies prophylactiques et / ou thérapeutiques.
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Protocol
Les procédures impliquant des sujets animaux ont été approuvées par le comité d’éthique de l’Université de médecine, de pharmacie, de science et de technologie « George Emil Palade » de Târgu Mureș, par l’Autorité nationale roumaine de sécurité sanitaire vétérinaire et alimentaire et conformes aux directives du Conseil international pour la science des animaux de laboratoire (directive 2010/63/UE).
1. Protocole de stimulation de l’éclatement auriculaire transœsophagien
- Randomiser les rats Wistar mâles adultes (200-400 g de poids corporel) en deux groupes: STIM et SHAM.
- Anesthésier les animaux.
- Pour l’induction, utilisez 2,5% d’isoflurane, 4 L / min, 99,5% O2.
- Pour l’entretien, utiliser un mélange de kétamine/médétomidine (75,0/0,5 mg/kg) administré par voie intrapéritonéale.
- Vérifiez la profondeur de l’anesthésie en testant le réflexe cornéen (solution de glucose à 5%) et le réflexe de retrait nociceptif (pincement des orteils). Surveillez la fréquence respiratoire (une chute de 50 % est acceptable pendant l’anesthésie; la fréquence normale est comprise entre 70 et 120 respirations/ minute) et la température corporelle à l’aide d’un thermomètre rectal (la température normale est comprise entre 96,5 et 99,5 °F ou 35,9 à 37,5 °C).
REMARQUE: Ne poursuivez la procédure qu’après confirmation de l’efficacité de l’anesthésie. Surveillez périodiquement la profondeur de l’anesthésie tout au long du protocole. Répétez l’injection intrapéritonéale de kétamine/médétomidine au besoin. - Appliquez une pommade ophtalmique sur les deux yeux pour prévenir les dommages à la cornée.
- Posez l’animal en position couchée et placez-le sur un coussin chauffant pour maintenir la température corporelle à ~ 37 ° C.
- Fixez les trois électrodes ECG de surface aux membres du rat dans une configuration de plomb II (Figure 1A).
- Placez l’électrode négative sur le membre antérieur droit.
- Placez l’électrode positive sur le membre postérieur gauche.
- Placez l’électrode de mise à la terre sur le membre antérieur gauche.
- Fixez les électrodes en position à l’aide de minces cordons élastiques à cordes de bracelet.
- Activez l’enregistrement ECG de surface et effectuez un enregistrement ECG continu tout au long de la procédure (Figure 1B) à l’aide d’un programme d’acquisition commercial ou développé localement10.
- Pour la stimulation électrique, utilisez un cathéter quadripolaire 5-6 F connecté à un stimulateur cardiaque10 à base de microcontrôleur.
- Une fois l’animal anesthésié, insérez le cathéter à travers la cavité buccale, dans l’œsophage. Mesurer la distance entre les incisives supérieures et le cœur (évaluée par palpation) pour approximer la profondeur à laquelle le cathéter doit être inséré dans l’œsophage.
ATTENTION : Veillez à ne pas forcer le cathéter car il existe un risque de perforation œsophagienne. - Confirmez la position correcte du cathéter de stimulation au niveau des oreillettes comme suit.
- Appliquer une stimulation électrique à une fréquence de 400 stimuli/minute (durée du stimulus 6 ms).
- Vérifiez si le tracé ECG montre une capture constante des oreillettes (c’est-à-dire que chaque stimulus électrique est suivi d’un complexe QRS étroit) (Figure 2).
- Déterminer le seuil diastolique, c’est-à-dire la tension la plus basse requise pour obtenir la capture auriculaire (généralement, entre 10 V et 20 V).
REMARQUE: Effectuez ce qui suit pour les animaux du groupe STIM. - Une fois la position correcte du cathéter déterminée, réglez le stimulateur sur une fréquence de 4 000 stimuli/minute (durée du stimulus 6 ms), à une tension de 3 V au-dessus du seuil diastolique (Figure 3).
- Appliquer à chaque animal 15 cycles successifs de stimulation, de 20 s chacun, avec un intervalle libre de 5 min entre les cycles11. Selon les objectifs de l’étude, répétez le protocole pour chaque rat pendant 10 jours, à raison de 5 jours/semaine, à la même heure chaque jour.
- Vérifiez l’efficacité de la stimulation comme suit.
- Identifiez le temps de récupération du nœud sinusal (SNRT), qui apparaît à la fin du rythme rapide comme un intervalle de temps plus long que la durée du cycle enregistrée pendant le rythme sinusal (Figure 4A) et représente l’intervalle de temps requis pour la reprise du rythme sinusal après la fin de la suppression de l’overdrive.
REMARQUE: La suppression de l’overdrive représente l’inhibition de l’activité des nœuds sinusaux en stimulant électriquement le cœur à un rythme supérieur au rythme intrinsèque. - Identifier l’apparition de l’épisode de FA, qui est défini ici comme la présence de trois battements supraventriculaires irréguliers consécutifs ou plus (c.-à-d. réponse ventriculaire irrégulière avec des complexes QRS étroits), avec des ondes P absentes ou remplacées par de petites ondes « f » déformées (figure 4B).
- Identifiez le temps de récupération du nœud sinusal (SNRT), qui apparaît à la fin du rythme rapide comme un intervalle de temps plus long que la durée du cycle enregistrée pendant le rythme sinusal (Figure 4A) et représente l’intervalle de temps requis pour la reprise du rythme sinusal après la fin de la suppression de l’overdrive.
- Si l’épisode de FA ne se termine pas spontanément au moment où le prochain cycle de stimulation doit être effectué (c’est-à-dire à la fin des cinq minutes libres entre les cycles), n’appliquez pas la stimulation suivante.
- Attendez encore 5 min. Si l’épisode AF se poursuit toujours après ces 10 minutes, mettez fin au protocole pour ce jour-là.
REMARQUE: Si une évaluation de la gravité de la FA induite électriquement est souhaitée, une surveillance ECG plus longue peut être effectuée.
- Attendez encore 5 min. Si l’épisode AF se poursuit toujours après ces 10 minutes, mettez fin au protocole pour ce jour-là.
- Si une bradycardie ou une asystole sévère survient à la fin de la stimulation (c.-à-d. en raison d’une stimulation électrique du nerf vague), mettez fin au protocole. Si l’activité électrique ne revient pas rapidement à la normale, effectuez un massage cardiaque externe et administrez du sulfate d’atropine (0,05 mg / kg) par voie intrapéritonéale.
- À la fin de la procédure, inverser l’anesthésie avec de l’atipamezole (1 mg / kg) administré par voie intrapéritonéale. Hébergez les rats individuellement dans des cages propres avec de la chaleur supplémentaire et observez périodiquement jusqu’à ce qu’ils soient complètement rétablis. Aucun autre soin spécifique aux animaux n’est requis à la fin du protocole.
- Analysez les tracés ECG de surface et déterminez les éléments suivants.
- L’inductibilité de la FA qui est exprimée en pourcentage (c.-à-d. [nombre de cycles de stimulation suivis d’épisodes de FA / nombre total de cycles de stimulation appliqués] x 100).
- La durée de chaque épisode AF.
- La présence d’épisodes de FA « persistants » (c.-à-d. >10 min).
REMARQUE: Effectuez les opérations suivantes pour les animaux du groupe SHAM.
- Pour les rats du groupe SHAM, suivez les étapes 1.1 à 1.7 comme décrit ci-dessus, sans appliquer de stimulation électrique.
- Maintenez le cathéter en position pendant 80 minutes (c.-à-d. le temps nécessaire pour compléter le protocole chez les rats STIM) sans appliquer de stimulation électrique, tout en enregistrant en continu l’ECG de surface.
- À la fin de la procédure, inverser l’anesthésie avec de l’atipamezole (1 mg / kg). Aucun autre soin spécifique aux animaux n’est requis à la fin du protocole.
- Analysez les tracés ECG de surface et déterminez les paramètres décrits à l’étape 1.16.
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Representative Results
Dans une étude de preuve de concept, 22 rats Wistar mâles adultes (200-400 g) ont été répartis au hasard en deux groupes: STIM (n = 15) et SHAM (n = 7). Tous les animaux ont été logés individuellement dans des cages en polycarbonate, dans une pièce climatisée (21-22 °C), ayant libre accès à l’eau et à la nourriture sèche tout au long de l’étude. Le protocole de stimulation transœsophagienne décrit ci-dessus a été appliqué à tous les animaux pendant 10 jours, 5 jours par semaine. Tous les animaux ont subi le même protocole, sauf que les rats du groupe SHAM n’ont pas reçu de stimulation électrique active.
Comme prévu, aucun épisode de FA n’a été induit chez les animaux SHAM tout au long du protocole. Par conséquent, aucun autre paramètre (c.-à-d. la durée des épisodes de FA et la présence d’épisodes de FA « persistants ») n’a pu être évalué dans ce groupe.
Le premier jour de stimulation, 12 (80%) des 15 animaux STIM ont présenté des épisodes de FA (risque relatif = 3,33, p < 0,001 par rapport au groupe SHAM en utilisant le test exact de Fisher). Chez les rats STIM, sur 164 cycles de stimulation appliqués le premier jour de stimulation, 42 ont été suivis d’épisodes de FA (inductibilité médiane de 20% [plage interquartile de 6,67-72,22] contre 0% dans le groupe SHAM) (Figure 5).
Au cours des 10 jours de protocole, la FA a été induite efficacement chez tous les animaux (Figure 6). Une moyenne de 15,6 ± 8,7 épisodes de FA a été induite chez les animaux STIM pendant toute la durée du protocole. Sur le nombre total de cycles de stimulation appliqués, 20,05 % ont été suivis par la FA, et 41 (17,30 %) épisodes de FA ont duré plus de 600 s. La durée moyenne des épisodes de FA d’une durée inférieure à 600 s est de 40,12 s (tableau 1).
Figure 1 : Enregistrement ECG de surface. (A) Positionnement des électrodes ECG : deux au niveau des membres antérieurs et une sur le membre postérieur gauche de l’animal. (B) Traçage ECG de surface enregistré avant l’application de la stimulation électrique. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 2 : Traçage ECG confirmant la capture des oreillettes. Le traçage ECG confirme la position correcte du cathéter, c’est-à-dire qu’un complexe QRS étroit est observé après chaque stimulus électrique à une fréquence de 400 stimuli / minute. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 3 : Réglages du stimulateur cardiaque à base de microcontrôleur. Les paramètres de stimulation sont réglés à une fréquence de 4 000 stimuli/minute (ppm : impulsions par minute), à une durée de stimulus de 6 ms (WDTh : largeur) et à une tension de 11 V (soit 3 V au-dessus du seuil diastolique). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 4 : Tracés ECG confirmant l’efficacité du protocole de stimulation. (A) Le temps de récupération du ganglion sinusal (SNRT). Notez que l’intervalle de temps à la cessation de la stimulation (SNRT) est plus long que la durée du cycle enregistrée pendant le rythme sinusal (intervalle RR, c’est-à-dire l’intervalle entre les ondes R de deux complexes QRS consécutifs, représentant la durée d’un cycle cardiaque). (B) L’apparition d’un épisode de fibrillation auriculaire après la fin du cycle de stimulation électrique auriculaire. Notez les complexes QRS irréguliers et étroits, l’absence d’ondes P et les petites ondes « f » déformées. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 5 : Inductibilité de la fibrillation auriculaire (FA) le premier jour de stimulation dans les groupes STIM (n = 15) et SHAM (n = 7). Les données sont exprimées en médiane et en intervalles interquartiles. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 6: Inductibilité quotidienne moyenne de la fibrillation auriculaire pendant les 10 jours du protocole de stimulation chez les rats STIM. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
| Épisodes de fibrillation auriculaire d’origine électrique (n = 237) | Nombre (%) | Durée moyenne (secondes) |
| durée ≥600 secondes | 41 (17.30%) | - |
| durée < 600 secondes | 196 (82.70%) | 40.12 |
Tableau 1 : Paramètres temporels des épisodes de fibrillation auriculaire « persistante » et « non persistante » induits électriquement dans le groupe STIM.
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Discussion
Le présent article décrit un protocole expérimental de stimulation de l’éclatement auriculaire transœsophagien à long terme pour une induction rapide et efficace de la FA chez le rat, adapté aux études de FA aiguë et à long terme. Le protocole de stimulation de 10 jours décrit ici a été utilisé avec succès pour développer un « modèle af spontané secondaire » (c’est-à-dire un modèle dans lequel, après une période d’induction de la FA par stimulation électrique, la FA se développe spontanément)10. Cependant, la durée du protocole peut varier en fonction du but exact de l’étude.
D’autres paramètres, tels que la taille du cathéter de stimulation, peuvent également être ajustés, en fonction de la taille des animaux. Cependant, il faut prendre soin d’éviter l’utilisation de cathéters trop grands, car ils peuvent exercer une pression sur la trachée et entraver la respiration normale. Pour les rats de 200 à 400 g, les cathéters de 5 à 6 F provoquent une pression négligeable sur la trachée et permettent de mettre en œuvre le protocole sans avoir besoin d’une intubation endotrachéale.
Une étape clé du protocole est le positionnement correct du cathéter de stimulation à l’intérieur de l’œsophage, au niveau des oreillettes (étape 1.7). Cette étape ne doit être effectuée qu’après un contrôle minutieux de la profondeur de l’anesthésie, car le manque d’anesthésie efficace augmente le risque d’arrêt cardio-respiratoire au cours des étapes suivantes du protocole. La surveillance de l’activité électrique du cœur à l’aide de l’ECG de surface fournit généralement suffisamment de données pour confirmer que le cathéter est correctement positionné à l’intérieur de l’œsophage (c’est-à-dire que la stimulation à une fréquence supérieure à la fréquence cardiaque intrinsèque illustre le phénomène de suppression de l’overdrive sur le nœud sinusal et chaque stimulus est suivi d’un complexe QRS étroit). Cependant, la réalisation d’enregistrements d’électrocardiogrammes œsophagiens pourrait être utilisée pour confirmer davantage la position correcte du cathéter de stimulation.
Compte tenu de la fréquence cardiaque de base normale des rats Wistar12, il est important d’effectuer la stimulation initiale à une fréquence supérieure à la fréquence cardiaque des rats (c.-à-d. >400 stimuli/minute), afin d’assurer une capture constante des oreillettes (étape 1.8). Au cours de cette étape, la fréquence de stimulation doit être adaptée à la fréquence cardiaque de base de chaque animal. En présence d’un taux de stimulation correct, l’absence de capture auriculaire constante pourrait être due soit à un positionnement incorrect du cathéter, soit à une stimulation à une tension inférieure au seuil diastolique (étape 1.9). Les deux scénarios peuvent entraîner une stimulation inefficace et une défaillance du protocole. Étant donné que les variations de la température corporelle peuvent favoriser les arythmies cardiaques13, il convient de veiller à maintenir une température corporelle constante (37 ° C) pendant toute la procédure.
La technique décrite ici présente également un certain nombre de limites. Compte tenu de la proximité anatomique du nerf vague avec l’œsophage, une stimulation électrique concomitante du nerf vague peut survenir pendant le protocole, ce qui augmente le risque d’arrêt cardio-respiratoire. En outre, il convient de garder à l’esprit que la stimulation parasympathique est susceptible de contribuer également à l’apparition de la FA dans ce modèle et que d’autres modèles peuvent être plus adéquats pour les études visant à évaluer et / ou à manipuler le système nerveux autonome.
Les modèles animaux continuent de jouer un rôle important dans le démantèlement des mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent la FA et dans l’amélioration des stratégies thérapeutiques. Un modèle de FA animal idéal doit être rapide et facile à recréer, reproductible et doit imiter autant que possible la pathologie observée chez l’homme14. Chez les rongeurs, la plupart des modèles de FA consistent en une induction aiguë de la FA, le plus souvent en présence d’autres facteurs favorisants, en plus de la stimulation électrique desoreillettes 6,15. Cependant, de tels modèles ne peuvent pas évaluer le rôle du remodelage auriculaire progressif dans la physiopathologie de la FA, ne peuvent pas tester les effets à long terme de divers médicaments antiarythmiques et ne peuvent pas évaluer le risque proarythmique ventriculaire associé au traitement antiarythmique chronique 8,9. Dans d’autres études16, un seul protocole de stimulation a été appliqué aux oreillettes chroniquement remodelées et sujettes à la FA. Bien que cette stratégie surmonte certains de ces inconvénients, elle ne tient pas compte de l’impact de la FA en soi sur le remodelage proarythmique auriculaire et sur l’apparition future de la FA 8,9. Pendant ce temps, l’application prolongée (p. ex., 10 jours) du protocole de stimulation auriculaire transœsophagienne décrit ci-dessus induit un remodelage proarythmique auriculaire progressif et crée l’environnement auriculaire requis pour l’apparition spontanée de la FA, une fois les protocoles de stimulation terminés10.
Le modèle expérimental décrit ici peut donc être utilisé efficacement non seulement pour évaluer l’induction aiguë de la FA, mais aussi pour créer un modèle de FA spontanée (secondaire). Ce modèle apporte donc un certain nombre d’avantages majeurs, créant les prémisses pour une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans l’apparition et le maintien de la FA, ainsi que pour identifier et tester de nouvelles stratégies thérapeutiques.
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Disclosures
Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts.
Acknowledgments
Ce travail a été soutenu par une subvention du ministère roumain de l’Éducation et de la Recherche, CNCS - UEFISCDI, numéro de projet PN-III-P1-1.1-TE-2019-0370, dans le cadre du PNCDI III.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Antisedan (Atipamezole Hydrochloride) 5mg / mL, solution for injection | Orion Corporation | 06043/4004 | for Rats use 1 mg / kg |
| Dormitor (Medetomidine Hydrochloride) 1 mg / mL, solution for injection | Orion Corporation | 06043/4003 | for Rats use 0.5 mg / kg |
| E-Z Anesthesia Single Animal System | E-Z Systems Inc | EZ-SA800 | Allows the manipulation of one animal at a time |
| Isoflurane 99.9%, 100 mL | Rompharm Company | N01AB06 | |
| Ketamine 10%, 25 mL | for Rats use 75 mg / kg | ||
| Microcontroller-based cardiac pacemaker for small animals | Developed in our laboratory (See Reference number 10 in the manuscript) | ||
| Surface ECG recording system | Developed in our laboratory (See Reference number 10 in the manuscript) |
References
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