Summary
본 연구는 쥐에서 심방 세동 (AF)의 효율적인 유도를위한 경식도 심방 파열 페이싱의 실험 프로토콜을 설명합니다. 이 프로토콜은 건강한 또는 리모델링 된 심장을 가진 쥐에서 사용될 수 있으므로 AF 병리 생리학 연구, 새로운 치료 목표 식별 및 새로운 치료 전략 평가가 가능합니다.
Abstract
동물 연구는 심방 세동 (AF) 병리 생리학 및 치료 관리에 관한 우리의 이해에 중요한 통찰력을 가져 왔습니다. AF 병인에 관여하는 주요 메커니즘 중 하나 인 재진입은 발생하기 위해 특정 질량의 심근 조직을 필요로합니다. 심방의 크기가 작기 때문에 설치류는 오랫동안 AF에 '내성'이있는 것으로 간주되어 왔습니다. 자발적 AF가 쥐에서 발생하는 것으로 밝혀졌지만, 이러한 모델에서 부정맥이 발생하려면 장기간의 추적 관찰 (최대 50 주)이 필요합니다. 본 연구는 쥐에서 AF의 신속하고 효율적인 유도를 위한 경식도 심방 파열 페이싱의 실험 프로토콜을 기술한다. 이 프로토콜은 매우 다양한 위험 요인이있는 건강한 또는 리모델링 된 심장을 가진 쥐에서 성공적으로 사용될 수 있으므로 AF 병리 생리학 연구, 새로운 치료 표적 식별 및 새로운 예방 및 / 또는 치료 전략의 평가를 가능하게합니다.
Introduction
심방 세동 (AF)은 임상 실습에서 발생하는 가장 흔한 지속적인 심장 부정맥이며 그 발생률과 유병률은 전 세계적으로 극적으로 계속 증가하고 있습니다1. 이 부정맥은 최근 연구2에 따르면 세계 인구의 4 %까지 영향을 미칩니다. 그러나 발작성 AF가 무증상 일 수 있으므로 탐지를 피할 수 있다는 점을 감안할 때 AF의 진정한 유병률은 문헌에 제시된 것보다 훨씬 높을 것입니다.
AF의 병태생리학은 치열하게 연구되어 왔다. 그럼에도 불구하고,이 복잡한 부정맥의 근본적인 메커니즘은 불완전하게 해명되어 있으며, 이것은 제한된 치료 옵션에 반영되며 의심스러운 효능이 있습니다. 동물 연구는 AF 병리 생리학 및 치료 관리에 관한 우리의 이해에 중요한 통찰력을 가져 왔습니다. AF 병인3에 관여하는 주요 기작 중 하나인 재진입은 발생하기 위해 특정 질량의 심근 조직을 필요로 한다. 따라서 AF 연구에서 큰 동물이 일반적으로 선호되는 반면, 심방의 크기가 작기 때문에 설치류는 오랫동안 AF에 '내성'이있는 것으로 간주되어 왔습니다. 그러나 큰 동물의 사용은 주로 어려움을 다루어서 방해받습니다. 한편, 자발적 AF가 래트4에서 발생하는 것으로 밝혀졌지만, 이들 모델 5에서 부정맥이 발생하기 위해서는 장기간의 추적 관찰(최대50주)이 필요하다. 작은 설치류에서 신속한 AF 발생을 보장하는 모델도 개발되었습니다. 대부분의 경우, 이러한 모델은 AF 6,7을 인위적으로 유도하기 위해 수반되는 부교감 신경 자극 또는 질식과 같은 다른 호의적 인 조건이있는 경우 급성 전기 자극을 사용합니다. 효율적이기는 하지만, 이러한 모델은 심방의 진행성 전기적, 구조적, 자율성, 또는 분자 리모델링과 같은 중요한 AF 관련 특징의 평가를 허용하지 않으며, 심방 기질에 대한 통상적 또는 비통상적인 항부정맥 약물의 효과 또는 심실 부정맥의 위험에 대한 8,9.
본 연구는 쥐에서 AF의 신속하고 효율적인 유도를 위한 장기 경식도 심방 파열 페이싱의 실험 프로토콜을 기술한다. 이 프로토콜은 급성 및 장기 연구 모두에 적합하며 다양한 위험 요소가있는 건강한 또는 리모델링 된 심장을 가진 쥐에서 성공적으로 사용될 수 있으므로 AF 병리 생리학 연구, 새로운 치료 표적 식별 및 새로운 예방 및 / 또는 치료 전략 평가가 가능합니다.
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Protocol
동물 과목과 관련된 절차는 루마니아 국립 위생 수의학 및 식품 안전 당국에 의해 Târgu Mureř의 의학, 약학, 과학 기술 대학 "George Emil Palade"의 윤리위원회에 의해 승인되었으며 국제 실험실 동물 과학 협의회 지침 (지침 2010 / 63 / EU)을 준수했습니다.
1. 경식도 심방 버스트 페이싱 프로토콜
- 성인 남성 Wistar 쥐 (체중 200-400g)를 STIM과 SHAM의 두 그룹으로 무작위 추출하십시오.
- 동물을 마취하십시오.
- 유도를 위해 2.5% 이소플루란, 4L/분, 99.5%O2를 사용하십시오.
- 유지를 위해 복강내 투여된 케타민/메데토미딘(75.0/0.5mg/kg)의 혼합물을 사용하십시오.
- 각막 반사 (5 % 포도당 용액)와 nociceptive withdrawal reflex (발가락 꼬집음)를 테스트하여 마취의 깊이를 확인하십시오. 직장 온도계를 사용하여 호흡률 (마취 중 50 %의 낙하가 허용되며 정상 속도는 70-120 호흡 / 분 사이)과 체온 (정상 온도는 96.5 - 99.5 ° F 또는 35.9 - 37.5 ° C 사이)을 모니터링하십시오.
참고 : 마취의 효과가 확인 된 후에 만 절차를 계속하십시오. 프로토콜 전반에 걸쳐 마취의 깊이를 주기적으로 모니터링하십시오. 필요할 때 복강 내 케타민 / 메데토미딘 주사를 반복하십시오. - 각막 손상을 방지하기 위해 양쪽 눈에 안과 연고를 바르십시오.
- 동물을 수핀 위치에 놓고 가열 패드에 올려 놓고 체온을 ~ 37 °C로 유지하십시오.
- 세 개의 표면 ECG 전극을 납 II 구성으로 래트 팔다리에 부착한다(그림 1A).
- 음극을 오른쪽 앞다리에 놓습니다.
- 왼쪽 뒷다리에 양극을 놓습니다.
- 접지 전극을 왼쪽 앞다리에 놓습니다.
- 얇은 탄성 팔찌 끈 코드를 사용하여 전극을 제자리에 고정하십시오.
- 표면 심전도 기록을 켜고, 상업적 또는 국부적으로 개발된 획득 프로그램(10)을 사용하여 절차 전반에 걸쳐 연속적인 심전도 기록을 수행한다(도 1B).
- 전기 자극을 위해, 마이크로컨트롤러 기반 심장 페이스메이커(10)에 연결된 5-6F 사중극 카테터를 사용한다.
- 동물이 마취되면 카테터를 구강을 통해 식도에 삽입하십시오. 상부 절치와 심장 사이의 거리를 측정하여 (촉진에 의해 평가됨) 카테터가 식도에 삽입되어야하는 깊이를 근사하게하십시오.
주의: 식도 천공의 위험이 있으므로 카테터를 강제로 사용하지 않도록 주의하십시오. - 다음과 같이 심방의 수준에서 자극 카테터의 정확한 위치를 확인한다.
- 400 자극 / 분 (자극 지속 시간 6ms)의 주파수로 전기 자극을 적용하십시오.
- ECG 추적이 심방의 지속적인 포획을 보여주는지 확인하십시오 (즉, 각 전기 자극은 좁은 QRS 복합체가 뒤 따른다) (그림 2).
- 이완기 임계값, 즉 심방 포획을 얻는 데 필요한 최저 전압(일반적으로 10V ~ 20V 사이)을 결정합니다.
참고: STIM 그룹의 동물에 대해 다음을 수행합니다. - 카테터의 정확한 위치가 결정되면 확장기 임계값보다 높은 전압 3V에서 자극기를 4,000 자극/분(자극 지속 시간 6ms)의 주파수로 설정합니다(그림 3).
- 각 동물에게 15 사이클의 연속 자극 사이클, 각각 20 초, 사이클11 사이의 자유 간격 5 분을 적용하십시오. 연구 목표에 따라 각 쥐에 대한 프로토콜을 10 일 동안 매일 5 일 / week의 속도로 동시에 반복하십시오.
- 자극의 효과를 다음과 같이 확인한다.
- 빠른 페이싱의 끝에 나타나는 부비동 노드 회복 시간(SNRT)을 부비동 리듬 동안 기록된 주기 길이보다 긴 시간 간격으로 식별하고(그림 4A), 오버드라이브 억제가 끝난 후 부비동 리듬의 재개에 필요한 시간 간격을 나타냅니다.
참고: 오버드라이브 억제는 내재적 리듬보다 높은 속도로 심장을 전기적으로 자극하여 부비동 노드 활동의 억제를 나타냅니다. - 여기서 정의되는 AF 에피소드의 발생을 세 개 이상의 연속적인 불규칙한 상심실 박동(즉, 좁은 QRS 복합체를 사용한 불규칙한 심실 반응)의 존재로 정의되며, P파가 없거나 작고 왜곡된 "f"파로 대체됩니다(그림 4B).
- 빠른 페이싱의 끝에 나타나는 부비동 노드 회복 시간(SNRT)을 부비동 리듬 동안 기록된 주기 길이보다 긴 시간 간격으로 식별하고(그림 4A), 오버드라이브 억제가 끝난 후 부비동 리듬의 재개에 필요한 시간 간격을 나타냅니다.
- AF 에피소드가 다음 자극 사이클이 수행되어야 하는 시간까지 자발적으로 종료되지 않으면(즉, 사이클 사이의 다섯 개의 자유 분의 끝까지), 다음 자극을 적용하지 마십시오.
- 5분 더 기다립니다. AF 에피소드가 10분 후에도 계속되면 해당 날짜의 프로토콜을 종료합니다.
참고: 전기적으로 유도된 AF의 심각도 평가가 필요한 경우 더 긴 ECG 모니터링을 수행할 수 있습니다.
- 5분 더 기다립니다. AF 에피소드가 10분 후에도 계속되면 해당 날짜의 프로토콜을 종료합니다.
- 심한 서맥 또는 수축기가 자극의 끝에서 (즉, 미주 신경의 전기 자극으로 인해) 발생하면 프로토콜을 종료하십시오. 전기 활동이 빠르게 정상으로 돌아 가지 않으면 외부 심장 마사지를 수행하고 복강 내 아트로핀 황산염 (0.05 mg / kg)을 투여하십시오.
- 절차가 끝나면 복강 내 투여 된 atipamezole (1 mg / kg)으로 마취를 되돌립니다. 쥐를 보충 열로 깨끗한 새장에 개별적으로 보관하고 완전히 회복 될 때까지 주기적으로 관찰하십시오. 프로토콜이 끝날 때 다른 특정 동물 관리는 필요하지 않습니다.
- 표면 심전도 추적을 분석하고 다음을 확인합니다.
- AF의 유도성은 백분율로 표현된다 (즉, [AF 에피소드에 뒤따르는 자극 사이클의 수/적용된 자극 사이클의 총 수] x 100).
- 각 AF 에피소드의 지속 시간입니다.
- '지속적인'(즉, >10분) AF 에피소드의 존재.
참고: SHAM 그룹의 동물에 대해 다음을 수행하십시오.
- SHAM 그룹의 래트의 경우, 전기 자극을 가하지 않고 위에서 설명한 바와 같이 1.1 내지 1.7 단계를 따르십시오.
- 카테터를 전기 자극을 가하지 않고 80분 동안(즉, STIM 래트에서 프로토콜을 완료하는 데 필요한 시간) 동안 위치로 유지하면서, 표면 심전도를 연속적으로 기록한다.
- 절차가 끝나면 atipamezole (1 mg / kg)으로 마취를 되돌립니다. 프로토콜이 끝날 때 다른 특정 동물 관리는 필요하지 않습니다.
- 표면 심전도 추적을 분석하고 단계 1.16에서 설명한 파라미터를 결정하십시오.
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Representative Results
개념 증명 연구에서, 22마리의 성인 수컷 Wistar 래트(200-400 g)를 무작위로 STIM(n=15)과 SHAM(n=7)의 두 그룹으로 배정하였다. 모든 동물은 기후 조절 실 (21-22 °C)에서 폴리 카보네이트 케이지에 개별적으로 수용되었으며, 연구 전반에 걸쳐 물과 건조 식품에 자유롭게 접근 할 수있었습니다. 상기 기술된 경식도 자극 프로토콜은 주당 10일, 5일 동안 모든 동물에 적용되었다. SHAM 그룹의 래트가 활성 전기 자극을 받지 않았다는 점을 제외하고는 모든 동물이 동일한 프로토콜을 겪었다.
예상대로, AF의 에피소드는 프로토콜 전반에 걸쳐 SHAM 동물에서 유도되지 않았다. 따라서, 다른 파라미터들(즉, AF 에피소드의 지속 시간 및 '지속적인' AF 에피소드의 존재)은 이 그룹에서 평가될 수 없다.
자극 첫날, 15마리의 STIM 동물 중 12마리(80%)가 AF 에피소드를 제시했다(상대적 위험 = 3.33, p< 피셔의 정확한 검정을 사용한 SHAM 그룹 대 0.001). STIM 래트에서, 자극 첫날에 적용된 164개의 자극 사이클 중에서, 42개의 AF 에피소드(SHAM 그룹에서 20%[6.67-72.22의 사분위수 범위] 대 0%의 중간 유도성)가 뒤따랐다(도 5).
프로토콜의 10일 동안, AF는 모든 동물에서 효율적으로 유도되었다(도 6). AF의 평균 15.6 ± 8.7 에피소드가 프로토콜의 전체 기간 동안 STIM 동물에서 유도되었다. 적용된 총 자극 사이클 수 중 20.05%가 AF가 뒤를 따랐고, AF의 41회(17.30%)의 에피소드가 600회 이상 지속되었다. 600초 미만으로 지속되는 AF 에피소드의 평균 지속 시간은 40.12초입니다(표 1).
그림 1: 표면 심전도 기록. (A) 심전도 전극 위치 - 앞다리 높이에 두 개, 동물의 왼쪽 뒷다리에 하나씩 위치. (b) 전기 자극을 가하기 전에 기록된 표면 심전도 추적. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2: 심방의 포획을 확인하는 ECG 추적. ECG 추적은 카테터의 정확한 위치를 확인하는데, 즉, 좁은 QRS 복합체가 400 자극/분의 주파수에서 각각의 전기 자극 후에 관찰된다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3: 마이크로 컨트롤러 기반 심장 페이스메이커 설정 자극 파라미터는 4,000 자극/분(ppm: 분당 펄스), 6ms의 자극 지속 시간(WDTh: 폭) 및 11V의 장력(즉, 이완기 임계값보다 3V)의 주파수로 설정된다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
도 4: 자극 프로토콜의 효과를 확인하는 ECG 추적. (A) 부비동 노드 회복 시간(SNRT). 자극의 중단(SNRT)에서의 시간 간격은 부비동 리듬 동안 기록된 주기 길이보다 더 길다는 점에 유의한다(RR 간격, 즉, 두 개의 연속적인 QRS 복합체의 R-파 사이의 간격, 심장 사이클의 지속기간을 나타냄). (B) 심방 전기 자극 주기의 완료 후 심방세동 에피소드의 출현. 불규칙하고 좁은 QRS 복합체, P 파의 부재 및 작고 왜곡 된 "f"파에 유의하십시오. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 5: STIM(n=15) 및 SHAM(n=7) 그룹에서 자극 첫날에 심방세동(AF)의 유도성. 데이터는 중앙값 및 사분위수 범위로 표현됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 6: STIM 래트에서 자극 프로토콜의 10일 동안 심방세동의 일일 평균 유도성. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
| 전기적으로 유발된 심방세동 에피소드 (n = 237) | 수(%) | 평균 지속 시간(초) |
| 지속 시간 ≥600 초 | 41 (17.30%) | - |
| 지속 시간< 600 초 | 196 (82.70%) | 40.12 |
표 1: STIM 그룹에서 전기적으로 유도된 '지속적' 및 '비지속적' 심방세동 에피소드의 시간적 파라미터.
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Discussion
본 논문은 급성 및 장기 AF 연구 모두에 적합한 래트에서 AF의 신속하고 효율적인 유도를 위한 장기 경식도 심방 파열 페이싱의 실험 프로토콜을 기술한다. 본원에 기재된 10-일 자극 프로토콜은 '이차 자발적 AF 모델'(즉, 전기 자극에 의한 AF 유도의 기간에 따라, AF가 자발적으로 발전하는 모델)10을 개발하는데 성공적으로 사용되었다. 그러나 프로토콜의 지속 기간은 연구의 정확한 목적에 따라 달라질 수 있습니다.
자극 카테터의 크기와 같은 다른 파라미터들이 또한 동물의 크기에 따라 조정될 수 있다. 그러나 지나치게 큰 카테터는 기관에 압력을 가하고 정상적인 호흡을 방해 할 수 있으므로 피하도록주의해야합니다. 200-400 g 쥐의 경우, 5-6 F 카테터는 기관지에 무시할 수있는 압력을 유발하고 기관 내 삽관없이 프로토콜을 구현할 수 있습니다.
프로토콜의 핵심 단계는 심방의 수준에서 식도 내부의 자극 카테터의 정확한 위치입니다 (단계 1.7). 이 단계는 효과적인 마취의 부족이 프로토콜의 다음 단계에서 심장 호흡 정지의 위험을 증가시키기 때문에 마취의 깊이를주의 깊게 확인한 후에 만 수행되어야합니다. 표면 심전도를 사용하여 심장의 전기적 활동을 모니터링하는 것은 일반적으로 카테터가 식도 내부에 정확하게 위치하는 것을 확인하기에 충분한 데이터를 제공한다 (즉, 내재적 심박수보다 높은 주파수에서의 자극은 부비동 노드에서의 과구동 억제 현상을 예시하고 각각의 자극은 좁은 QRS 복합체를 뒤따른다). 그러나, 식도 심전도 기록을 수행하는 것은 자극 카테터의 정확한 위치를 추가로 확인하기 위해 사용될 수 있다.
Wistar 래트(12)의 정상적인 기준선 심박수를 고려하면, 심방의 지속적인 포획을 보장하기 위해, 래트 자신의 심박수보다 높은 주파수(즉, >400 자극/분)에서 초기 자극을 수행하는 것이 중요하다(단계 1.8). 이 단계 동안, 자극 주파수는 각 동물의 기준선 심박수에 적응되어야 한다. 정확한 자극 속도의 존재하에서, 일정한 심방 포획의 부족은 카테터의 잘못된 위치 결정 또는 확장기 역치 이하의 전압에서 자극하기 때문일 수 있다(단계 1.9). 두 시나리오 모두 비효율적인 자극 및 프로토콜 실패를 초래할 수 있습니다. 체온의 변화가 심장 부정맥 (13)을 촉진 할 수 있다는 것을 감안할 때, 전체 절차 동안 일정한 체온 (37 ° C)을 유지하는 데주의를 기울여야합니다.
본원에 기재된 기술은 또한 다수의 한계를 갖는다. 식도에 대한 미주 신경의 해부학 적 근접성을 감안할 때, 미주 신경의 수반되는 전기 자극은 프로토콜 중에 발생할 수 있으며, 심장 호흡 정지의 위험을 증가시킬 수 있습니다. 또한, 부교감 자극은이 모델에서 AF 발생에 기여할 가능성이 높으며 다른 모델은 자율 신경계를 평가 및 / 또는 조작하는 것을 목표로하는 연구에 더 적합 할 수 있음을 명심해야합니다.
동물 모델은 AF의 기초가되는 병리 생리학 적 메커니즘을 풀고 치료 전략을 개선하는 데 중요한 역할을 계속합니다. 이상적인 동물 AF 모델은 빠르고 쉽게 재현하고, 재현 가능해야 하며, 인간(14)에서 관찰된 병리를 가능한 한 많이 모방해야 한다. 설치류에서 대부분의 AF 모델은 심방 6,15의 전기 자극 외에도 다른 호의적 인 요인이있는 급성 AF 유도로 구성됩니다. 그러나 이러한 모델은 AF 병리 생리학에서 진행성 심방 리모델링의 역할을 평가할 수 없으며 다양한 항 부정맥 약물의 장기적인 효과를 테스트 할 수 없으며 만성 항 부정맥 치료와 관련된 심실 부정맥 위험을 평가할 수 없습니다 8,9. 다른 연구16에서, 단일 자극 프로토콜이 만성적으로 리모델링된, AF-경향성 심방에 적용되었다. 이 전략은 이러한 단점 중 일부를 극복하지만, 심방 부정맥 리모델링 및 향후 AF 발생 8,9에 대한 AF 자체의 영향을 고려하지 않습니다. 한편, 전술한 경식도 심방 페이싱 프로토콜의 장기간(예를 들어, 10일) 적용은 진행성 심방 부정맥 리모델링을 유도하고, 자극 프로토콜이 완료된 후(10) AF의 자발적 발생에 필요한 심방 환경을 생성한다(10).
따라서 본원에 기재된 실험 모델은 급성 AF 유도를 평가할 뿐만 아니라 (보조) 자발적 AF의 모델을 생성하기 위해 효율적으로 사용될 수 있다. 따라서이 모델은 AF의 발생 및 유지 보수와 관련된 메커니즘을 더 잘 이해하고 새로운 치료 전략을 식별하고 테스트하기위한 전제를 만드는 여러 가지 주요 이점을 제공합니다.
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Disclosures
저자는 이해 상충이 없습니다.
Acknowledgments
이 작업은 루마니아 교육 연구부, CNCS - UEFISCDI, PNCDI III 내의 프로젝트 번호 PN-III-P1-1.1-TE-2019-0370의 보조금으로 지원되었습니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Antisedan (Atipamezole Hydrochloride) 5mg / mL, solution for injection | Orion Corporation | 06043/4004 | for Rats use 1 mg / kg |
| Dormitor (Medetomidine Hydrochloride) 1 mg / mL, solution for injection | Orion Corporation | 06043/4003 | for Rats use 0.5 mg / kg |
| E-Z Anesthesia Single Animal System | E-Z Systems Inc | EZ-SA800 | Allows the manipulation of one animal at a time |
| Isoflurane 99.9%, 100 mL | Rompharm Company | N01AB06 | |
| Ketamine 10%, 25 mL | for Rats use 75 mg / kg | ||
| Microcontroller-based cardiac pacemaker for small animals | Developed in our laboratory (See Reference number 10 in the manuscript) | ||
| Surface ECG recording system | Developed in our laboratory (See Reference number 10 in the manuscript) |
References
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