Summary
Il modello di trapianto renale ortotopico di ratto contribuisce a studiare il meccanismo di rigetto dell'allotrapianto renale. Il modello attuale aumenta la sopravvivenza dei riceventi senza interferenze con l'afflusso di sangue e il reflusso venoso della parte inferiore del corpo utilizzando un'anastomosi end-to-end dell'impianto renale e un metodo "tunnel" end-to-side di anastomosi uretere-vescica.
Abstract
Il rigetto dell'allotrapianto renale limita la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti dopo trapianto renale. Il trapianto renale ortotopico di ratto è un modello essenziale per studiare il meccanismo di rigetto dell'allotrapianto renale negli studi pre-clinici e potrebbe aiutare nello sviluppo di nuovi approcci per migliorare la sopravvivenza a lungo termine degli alloinnesti renali. L'impianto di rene del donatore nel trapianto renale ortotopico di ratto viene comunemente eseguito mediante anastomosi end-to-side all'aorta dei riceventi e alla vena cava inferiore. In questo modello, il rene del donatore è stato impiantato utilizzando l'anastomosi end-to-end all'arteria renale e alla vena renale dei riceventi. L'uretere del donatore è stato anastomosizzato alla vescica del ricevente in un metodo "tunnel" end-to-side. Questo modello contribuisce a una migliore guarigione dell'anastomosi uretere-vescicale e aumenta la sopravvivenza dei riceventi evitando interferenze con l'afflusso di sangue e il reflusso venoso della parte inferiore del corpo. Questo modello può essere utilizzato per studiare i meccanismi di rigetto immunitario e patologico acuto e cronico degli alloinnesti renali. Qui, lo studio descrive i protocolli dettagliati di questo trapianto renale ortotopico tra ratti.
Introduction
Il trapianto renale è diventato l'approccio terapeutico più efficace per i pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale. Tuttavia, il rigetto acuto mediato dalle cellule T e il rigetto immunitario umorale mediato da alloanticorpi provocano il danno patologico degli alloinnesti renali e limitano la sopravvivenza a breve e lungo termine dei pazienti dopo trapianto di rene 1,2,3. Sfortunatamente, mancano ancora i farmaci efficaci che impediscono il rigetto degli alloinnesti renali, perché non sono chiari gli esatti meccanismi di rigetto immunitario e patologico degli alloinnesti renali. Di conseguenza, gli studi preclinici che chiariscono i meccanismi di rigetto immunitario e patologico degli alloinnesti renali contribuiscono a trovare nuovi bersagli e a sviluppare farmaci efficaci rilevanti per prevenire il rigetto degli alloinnesti renali ed eventualmente prolungare la sopravvivenza dei pazienti.
Molti potenziali meccanismi immunologici e fisiopatologici del rigetto dell'allotrapianto renale sono stati recentemente proposti in studi su modelli di ratto di trapianto renale ortotopico 4,5,6,7,8. Questi risultati propongono diversi nuovi bersagli e approcci interferenti rilevanti come terapie promettenti per sopprimere il rigetto dell'allotrapianto renale, come i fattori regolatori del complemento e gli anticorpi anti-CD596, l'immunoproteasoma e gli inibitori dell'epossichetone 7,8. Pertanto, il trapianto renale ortotopico di ratto è un modello preclinico ideale per studiare i meccanismi di rigetto immunitario e danno patologico degli alloinnesti renali dopo trapianto di rene.
Il trapianto di rene di ratto è gradualmente passato dall'impianto eterotopico dei reni del donatore9 all'impianto renale ortotopico utilizzando l'anastomosi end-to-side dei vasi o utilizzando l'anastomosi end-to-end dell'uretere utilizzando un metodo dicuffia 10,11,12. Il presente studio descrive protocolli dettagliati del trapianto renale ortotopico tra ratti utilizzando l'anastomosi end-to-end all'arteria renale e alla vena renale dei riceventi e un metodo "tunnel" end-to-side di anastomosi uretere-vescicale, che evita l'ischemia della parte inferiore del corpo e la trombosi della vena cava inferiore e riduce la perdita di urina postoperatoria e la torsione dell'uretere.
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Protocol
I ratti maschi F344 e Lewis di 8-10 settimane (da 200 g a 250 g) sono stati ottenuti commercialmente. Il trapianto allogenico di rene sinistro è stato eseguito tra ratti maschi F344 e Lewis. I ratti F344 sono stati usati come donatori e riceventi singenici, e i ratti Lewis sono stati utilizzati come riceventi allogenici. Tutte le procedure di manipolazione degli animali sono state condotte in conformità con le linee guida per la cura e l'uso degli animali da laboratorio pubblicate dal NIH e tutti i protocolli sperimentali sugli animali sono stati approvati dal Comitato per la cura e l'uso degli animali dell'Ospedale universitario per il cancro di Chongqing. Tutte le forniture utilizzate durante l'intervento chirurgico, compresi gli strumenti chirurgici e le soluzioni, sono sterili. Uno schema del protocollo è mostrato nella Figura 1.
1. Procedura del donatore
- Indurre l'anestesia generale nel ratto per inalazione di isoflurano al 5% utilizzando una camera di induzione. Quindi, iniettare per via sottocutanea buprenorfina a 0,1 mg/kg per eseguire un'analgesia preventiva concomitante.
- Posizionare il ratto sulla schiena e mantenere l'anestesia con inalazione di isoflurano al 2% usando una maschera facciale sul naso e sulla bocca. Applicare lubrificante per gli occhi sugli occhi per evitare l'essiccazione della cornea. La frequenza respiratoria e il ritmo lenti, la scomparsa del riflesso corneale e la mancanza di risposta al pizzico della punta indicano l'efficacia dell'anestesia.
- Rasare i peli addominali con un rasoio elettrico e sterilizzare la pelle con lo 0,5% di iodio e il 70% di alcol.
- Iniettare per via sottocutanea lo 0,5% di lidocaina lungo la linea mediana dalla sinfisi pubica al sottossifoide per analgesici locali, quindi incidere l'addome e aprire l'incisione usando un divaricatore.
- Estrarre l'intestino dal lato destro dell'incisione e avvolgerli con una garza inumidita per evitare che si secchino. Quindi, esporre il rene sinistro.
- Separare i tessuti adiposi dal rene sinistro e dall'uretere usando tamponi di cotone, quindi dissociare l'arteria renale sinistra e la vena usando la microforza al microscopio operatorio con ingrandimento 20x. Coagulare qualsiasi sanguinamento usando l'elettrocoagulazione, se necessario.
- Eseguire la legatura dell'aorta a circa 5 mm sopra l'arteria renale sinistra con una sutura monofilamento in poliammide 4-0. Quindi, transettare la vena renale sinistra distale alla congiunzione della vena genitale sinistra e della vena surrenale.
- Lavare il rene con una soluzione UW ghiacciata integrata con eparina (100 U / mL) usando un ago del cuoio capelluto da 24 G dall'aorta sotto l'arteria renale sinistra fino a quando il sangue svanisce di colore. Il tempo di ischemia calda è di 5 minuti in media.
- Dopo aver transettato l'arteria renale sinistra di circa 2 mm accanto all'aorta, dissociare il rene e l'uretere con l'aiuto di micro-pinze (preservare i tessuti connettivi periferici per garantire l'afflusso di sangue all'uretere). Quindi, trascorrere l'uretere vicino alla vescica e preservare il rene sinistro del donatore in una soluzione UW ghiacciata.
- Sacrificare il ratto donatore con perdita di sangue trasettando l'aorta e successivamente mettendolo in una scatola di CO2 per garantire la morte.
2. Procedura del destinatario
- Ripetere la procedura descritta nei passaggi 1.1-1.5 per il ratto ricevente.
- Dissociare il rene sinistro e l'uretere, nonché l'arteria renale sinistra e la vena renale del ratto ricevente utilizzando tamponi di cotone e microforze al microscopio operatorio con ingrandimento 20x.
- Agganciare l'arteria renale sinistra e la vena renale alla radice con morsetti micro-vascolari non invasivi. Ligate l'uretere sinistro a circa 2-3 cm sotto il rene con un 8-0 sutura monofilamento in poliammide e transetto alla legatura.
- Resecare il rene sinistro nativo del ricevente transectando l'arteria renale sinistra a 2 mm di distanza dal morsetto micro-vascolare e trasezionando la vena renale prossimale alla congiunzione della vena genitale sinistra e della vena surrenale. Coagulare la vena surrenale usando l'elettrocoagulazione, se necessario.
- Impiantare il rene del donatore nella fossa renale sinistra del ratto ricevente e mettere il ghiaccio attorno al rene del donatore impiantato. Anastomosi dell'arteria renale e della vena renale del donatore all'arteria renale e alla vena renale del ricevente in un modello end-to-end utilizzando 10-0 suture monofilamenti in poliammide al microscopio operatorio con ingrandimento 45x, come segue.
- Anastomosi dell'arteria renale con suture interrotte.
- Posizionare le suture di soggiorno a ore 12 e 6 posizioni di anastomosi, rispettivamente. Sutura equidistante un lato dell'anastomosi tra le due suture di soggiorno con 2-3 punti utilizzando una sutura monofilamento in poliammide 10-0.
- Capovolgere le suture di soggiorno e allo stesso modo suturare l'altro lato dell'anastomosi tra le due suture di soggiorno con 2-3 punti.
- Anastomosi della vena renale con suture continue.
- Posizionare le suture di soggiorno a ore 6 e 12 di anastomosi, rispettivamente. Suturare un lato dell'anastomosi dalla posizione a ore 12 con 4-5 punti usando le suture correnti, quindi legare la sutura corrente alla sutura di soggiorno a ore 6 con una sutura monofilamento in poliammide 10-0.
- Capovolgere le suture di soggiorno e allo stesso modo suturare l'altro lato dell'anastomosi dalla posizione a ore 6, e infine legare la sutura in esecuzione alla sutura di permanenza a ore 12.
- Ri-perfondere il rene donatore rilasciando prima il morsetto micro-vascolare non invasivo della vena renale; quindi, identificare i siti di sanguinamento e fare ulteriori punti.
- Rilasciare il morsetto micro-vascolare non invasivo dell'arteria renale, identificare i siti di sanguinamento e fare ulteriori punti. Il tempo di ischemia fredda è di 45 minuti in media.
- Cucire l'estremità dell'uretere donatore con una sutura monofilamento in poliammide 4-0 come rimorchio per trascinare l'estremità attraverso il "tunnel" della vescica del ricevente al microscopio operatorio con ingrandimento 20x. Successivamente, trasportare l'estremità dell'uretere donatore con la sutura all'esterno della vescica del ricevente. Lasciare che l'uretere donatore si riduca nella vescica del ricevente.
- Fissare l'uretere donatore con la vescica del ricevente cucendo l'avventizia dell'uretere donatore con lo strato muscolare della vescica del ricevente all'esterno in quattro posizioni equidistanti usando un 8-0 sutura monofilamento in poliammide al microscopio operatorio con ingrandimento 45x.
- Riposizionare l'intestino nella cavità addominale e chiudere l'incisione addominale con suture continue nello strato muscolare prima e poi nello strato cutaneo con una sutura monofilamento in poliammide 4-0.
- Posizionare il ratto ricevente su una piastra riscaldante a 37°C in una gabbia asciutta e pulita. Attendere fino a quando il ratto si riprende dall'anestesia.
- Iniettare per via sottocutanea buprenorfina (0,05 mg/kg) nel ratto ricevente ogni 6 ore per 48 ore per analgesia post-operatoria. Iniettare per via intramuscolare la penicillina (50.000 U/kg) nel ratto ricevente una volta al giorno per 3 giorni per la prevenzione dell'infezione. Il ratto ricevente viene sacrificato mettendolo in una scatola di CO2 per osservare il rigetto cronico dell'allotrapianto renale dopo 10 settimane di trapianto.
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Representative Results
In questo modello di trapianto renale ortotopico di ratto, i ratti riceventi si muovono normalmente dopo l'operazione. Per osservare il rigetto cronico dell'allotrapianto renale, i ratti riceventi vengono allevati per 10 settimane dopo il trapianto e il tasso di sopravvivenza totale dei ratti riceventi in questo momento è di circa il 90%. Le principali cause di morte sono il sanguinamento e la perdita di urina dopo l'operazione. Le altre principali complicanze includono sanguinamento durante l'operazione, trombosi nei vasi renali e idronefrosi, la cui rispettiva incidenza è di circa il 15%, 25% e 20%. La maggior parte del sanguinamento durante il funzionamento può essere interrotto e non influenza la sopravvivenza dei ratti riceventi. Gli innesti renali con embolizzazione dei vasi e idronefrosi devono essere esclusi dagli studi successivi.
In questo modello, i ratti F344 sono dell'aplotipo MHC (RT1) RT1lv1 e i ratti Lewis sono dell'aplotipo RT1l. Questi due ceppi differiscono nel locus C/E/M13 di classe MHC Ib, che non causa un rigetto acuto mediato dalle cellule T ma porta a un successivo rigetto cronico mediato da anticorpi 4,5. La nefropatia cronica da allotrapianto è caratterizzata da sclerosi glomerulare, fibrosi interstiziale, atrofia tubulare e arteriosclerosi interstiziale14. A 10 settimane dopo il trapianto, la colorazione di ematossilina ed eosina (HE) e la colorazione periodica acid-Schiff (PAS) rivelano la sclerosi glomerulare, la fibrosi interstiziale e l'atrofia tubulare (Figura 2A e 2B) e l'arteriosclerosi interstiziale (Figura 2C) nell'allotrapianto renale in contrasto con il rene isotrapianto. Come altra caratteristica della glomerulopatia cronica nell'allotrapianto renale, la colorazione dell'argento mostra l'ispessimento della membrana basale glomerulare nel rene allotrapianto rispetto al rene isotrapianto (Figura 2D), indicando il successo dell'attuale modello di trapianto renale ortotopico di ratto.
Figura 1: Schema del modello di trapianto renale ortotopico di ratto. (A) Resezione del rene del donatore. Ligatare l'aorta sopra l'arteria renale sinistra e transecare la vena renale sinistra distale alla congiunzione della vena genitale e della vena surrenale. Dopo la perfusione con soluzione UW ghiacciata, il rene sinistro del donatore viene quindi resecato transectando l'arteria renale sinistra di circa 2 mm accanto all'aorta e trasezionando l'uretere vicino alla vescica. (B) Resezione del rene del ricevente. Dopo il bloccaggio dell'arteria renale sinistra e della vena renale alla radice, l'uretere viene transetto dopo la legatura. Il rene sinistro del ricevente viene quindi resecato transectando l'arteria renale sinistra di 2 mm dal morsetto micro-vascolare e traslando la vena renale prossimale alla congiunzione della vena genitale sinistra e della vena surrenale. (C) Impianto del rene del donatore. L'arteria renale del donatore e la vena renale sono anastomosizzate all'arteria renale e alla vena renale del ricevente, rispettivamente, mediante sutura interrotta e sutura continua in uno schema end-to-end. L'uretere donatore viene quindi anastomosizzato alla vescica del ricevente utilizzando un metodo "tunnel" end-to-side. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 2: Colorazione patologica degli innesti renali. Nefropatia cronica da innesto caratterizzata da sclerosi glomerulare, fibrosi interstiziale, atrofia tubulare e arteriosclerosi interstiziale come mostrato negli alloinnesti renali dopo 10 settimane di trapianto di rene da donatori di F344 a riceventi di ratto Lewis. (A,B) La sclerosi glomerulare, la fibrosi interstiziale e l'atrofia tubulare, nonché l'arteriosclerosi interstiziale (C) nell'allotrapianto renale sono mostrate dalla colorazione di ematossilina ed eosina e dalla colorazione periodica acido-Schiff. Barra della scala: 50 μm. (D) L'ispessimento delle membrane basali glomerulari (GBM) nell'allotrapianto renale rispetto all'isotrapianto renale è mostrato dalla colorazione dell'argento. I quadrati tratteggiati delineano l'immagine di ingrandimento più elevato di GBM. Barra della scala: 50 μm. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
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Discussion
Il trapianto renale nel ratto è un lavoro impegnativo che richiede un alto livello di tecniche di microchirurgia e le tecniche operative sono state ottimizzate più volte. Fin dall'inizio, Gonzalez et al. hanno impiantato il rene del donatore nel collo del ricevente e hanno anastomosizzato l'uretere del donatore sulla pelle9. Tuttavia, a causa dell'alta incidenza di infezioni urinarie e stenosi dell'uretere donatore, l'operazione è stata abbandonata in breve tempo. Successivamente, l'operazione di impianto del rene destro del donatore è stata migliorata dall'anastomosi dell'arteria renale del donatore e della vena renale all'aorta ricevente e alla vena cava inferiore15, o dall'anastomosi dell'arteria renale del donatore e della vena renale all'arteria renale ricevente e alla vena cava inferiore11. Tuttavia, l'arteria renale destra e la vena renale sono sottili e corte, aumentando le difficoltà e il tasso di fallimento dell'operazione. Inoltre, questa operazione richiedeva il blocco dell'aorta e della vena cava inferiore del ricevente. Pertanto, l'ischemia della parte inferiore del corpo e la trombosi della vena cava inferiore hanno provocato un'alta incidenza di invalidazione e morte dei ratti riceventi. Le altre operazioni implantari migliorate includono l'anastomosi dell'aorta del donatore e della vena renale all'arteria renale ricevente e alla vena renale utilizzando un metodo dicuffia 16. Altri ancora anastomosi l'uretere usando il metodo del bracciale12. Tuttavia, la magrezza dell'arteria renale e dell'uretere aumenta la difficoltà di produrre il bracciale e l'anastomosi limitando così l'applicazione di queste operazioni implantari.
Attualmente, il modello di trapianto renale ortotopico di ratto comunemente usato viene eseguito nel rene sinistro mediante anastomosi dell'arteria renale del donatore sinistro e della vena renale all'aorta ricevente e alla vena cava inferiore e anastomosi del cerotto della vescica del donatore alla vescica ricevente10. L'arteria renale sinistra e la vena renale sono abbastanza lunghe da facilitare l'anastomosi. Tuttavia, l'anastomosi all'aorta ricevente e la vena cava inferiore non possono ancora evitare l'ischemia della parte inferiore del corpo e la trombosi della vena cava inferiore, richiedendo quindi un alto livello di esperienza di micro-chirurgia per abbreviare i tempi dell'operazione. L'attuale modello di trapianto renale ortotopico di ratto è modificato da Reuter S. et al.17 tramite anastomosi end-to-end dell'arteria renale del donatore sinistro e della vena renale all'arteria renale e alla vena renale ricevente e anastomosi dell'uretere donatore alla vescica del ricevente utilizzando un metodo "tunnel". In questo modello, non è necessario tagliare l'aorta ricevente e la vena cava inferiore in modo che la circolazione sistemica fisiologica del ratto ricevente non venga interrotta e il tasso di sopravvivenza sia migliorato senza paralizzare (oltre il 90%). Inoltre, il metodo "tunnel" di anastomosi dell'uretere donatore alla vescica del ricevente è facile da usare e riduce l'incidenza di perdite di urina dopo l'operazione cucendo il cerotto della vescica del donatore.
Tuttavia, alcuni dettagli in questo modello devono ancora essere notati. In primo luogo, l'intestino deve essere mantenuto umido all'esterno coprendoli con una garza inumidita. Altrimenti, il ricevente morirebbe di necrosi intestinale dopo l'operazione. In secondo luogo, i tessuti connettivi dell'uretere donatore non devono essere completamente rimossi per garantire l'afflusso di sangue ad esso. In terzo luogo, dovrebbero essere concessi pesi simili ai ratti donatori e riceventi per garantire che i vasi donatore e ricevente siano dello stesso calibro. Un calibro significativamente diverso di vasi donatori e riceventi aumenterebbe il sanguinamento o la trombosi dopo l'anastomosi. In quarto luogo, deve essere mantenuta una lunghezza adeguata dei vasi anastomizzati, specialmente per le vene, transecting della vena renale del donatore distale dalla congiunzione della vena genitale e della vena surrenale e trasezionando la vena renale ricevente prossimale alla congiunzione della vena genitale e della vena surrenale. I vasi anastomosi che sono troppo lunghi o troppo corti possono causare torsione dei vasi, scarso flusso sanguigno e perdite di sangue. In quinto luogo, il processo di anastomosi deve essere eseguito in un campo di ingrandimento elevato, come x45 fold, a causa delle pareti sottili dell'arteria renale e della vena renale. Un campo mal risolto causerebbe suture errate delle pareti della nave. Sesto, per ridurre la trombosi dopo l'operazione, la soluzione di eparina (100 U / mL) deve essere lasciata cadere sui vasi anastomosi durante il processo di anastomosi. Settimo, l'intero strato dell'uretere donatore non deve essere cucito quando lo si fissa alla vescica del ricevente perché la stenosi dell'uretere e l'idronefrosi aumenterebbero.
I limiti di questo modello sono un elevato requisito di abilità di microchirurgia e una certa probabilità di complicanze, tra cui sanguinamento, perdite di urina, trombosi e idronefrosi. Le principali complicanze postoperatorie sono simili tra le diverse tecniche di trapianto renale ortotopico nei ratti, che includono sanguinamento, perdite di urina, trombosi e idronefrosi derivanti dalla stenosi dell'anastomosi dell'uretere. Tuttavia, in contrasto con l'anastomosi dell'arteria renale donatrice e della vena renale all'arteria renale ricevente e alla vena cava inferiore11, la tecnica attuale aumenta leggermente la trombosi nei vasi renali a causa della magrezza dell'anastomosi, ma evita l'interferenza con la circolazione degli arti inferiori. In contrasto con l'anastomosi dell'arteria renale e della vena renale utilizzando un metodo a bracciale16, la tecnica attuale diminuisce la torsione dei vasi. Rispetto all'anastomosi end-to-end dell'uretere utilizzando il metodo del bracciale12, la tecnica attuale aumenta leggermente la stenosi dell'anastomosi dell'uretere ma riduce la difficoltà nel funzionamento. Il miglioramento delle tecniche di microchirurgia mediante la pratica continua può ridurre le complicanze, aumentare il tasso di sopravvivenza dei ratti riceventi e aumentare il tasso di utilizzo dei modelli negli esperimenti successivi. Il modello attuale fornisce un riferimento agli scienziati che studiano il trapianto renale.
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Disclosures
Gli autori non hanno conflitti di interesse da divulgare.
Acknowledgments
Questo lavoro è stato sostenuto dalla National Natural Science Foundation of China (81870304) a Jun Li e dalla Else Kröner-Fresenius-Stiftung (Nr. 2017_A28) a Marcus Groettrup.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 10-0 Polyamide Monofilament suture | B.Braun Medical Inc. | G0090781 | |
| 4-0 Polyamide Monofilament suture | B.Braun Medical Inc. | C1048451 | |
| 8-0 Polyamide Monofilament suture | B.Braun Medical Inc. | C2090880 | |
| Buprenorphine | US Biological life Sciences | 352004 | |
| Electrocoagulator | Electrocoagulator | ZJ1099 | |
| F344 and Lewis rats | Center of Experimental Animals (Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, China) | NA | |
| Gauze | Henan piaoan group Co., LTD | 10210402 | |
| Heating pad | Guangzhou Dewei Biological Technology Co., LTD | DK0032 | |
| Heparin | North China Pharmaceutical Co., LTD | 2101131-2 | |
| Injection syringe (1 ml and 10 ml) | Shandong weigao group medical polymer Co., LTD | 20211001 | |
| Isoflurane | RWD Life Science Co., LTD | 21070201 | |
| Penicillin G Sodium | Wuhan HongDe Yuexin pharmatech co.,Ltd | 69-57-8 | |
| Scalp needle (24 G) | Hongyu Medical Group | 20183150210 | |
| Shaver | Beyotime | FS600 | |
| Small animal anesthesia machine | RWD Life Science | R500 | |
| Small Animal Surgery Kit | Beyotime | FS500 | |
| Sodium chloride injection | Southwest pharmaceutical Co., LTD | H50021610 | |
| Surgical operation microscope | Tiannuoxiang Scientific Instrument Co. , Ltd, Beijing, China | SZX-6745 | |
| Swab | Yubei Medical Materials Co., LTD | 21080274 | |
| Tape | Minnesota Mining Manufacturing Medical Equipment (Shanghai) Co., LTD | 1911N68 | |
| UW solution | Bristol-Myers Squibb Company | 17HB0002 |
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