Summary
El modelo de trasplante renal ortotópico de rata contribuye a investigar el mecanismo de rechazo del aloinjerto renal. El modelo actual aumenta la supervivencia de los receptores sin interferencia con el suministro de sangre y el reflujo venoso de la parte inferior del cuerpo utilizando una anastomosis de extremo a extremo de la implantación renal y un método de "túnel" de extremo a lado de anastomosis uréter-vejiga.
Abstract
El rechazo del aloinjerto renal limita la supervivencia a largo plazo de los pacientes después del trasplante renal. El trasplante renal ortotópico de rata es un modelo esencial para investigar el mecanismo de rechazo del aloinjerto renal en estudios preclínicos y podría ayudar en el desarrollo de nuevos enfoques para mejorar la supervivencia a largo plazo de los aloinjertos renales. La implantación renal de donante en el trasplante renal ortotópico de rata se realiza comúnmente mediante anastomosis de extremo a lado en la aorta de los receptores y la vena cava inferior. En este modelo, el riñón del donante se implantó mediante anastomosis de extremo a extremo en la arteria renal y la vena renal de los receptores. El uréter del donante se anastomosó a la vejiga del receptor en un método de "túnel" de extremo a lado. Este modelo contribuye a una mejor curación de la anastomosis uréter-vejiga y aumenta la supervivencia de los receptores al evitar la interferencia con el suministro de sangre y el reflujo venoso de la parte inferior del cuerpo. Este modelo se puede utilizar para investigar los mecanismos de rechazo inmune y patológico agudo y crónico de los aloinjertos renales. Aquí, el estudio describe los protocolos detallados de este trasplante renal ortotópico entre ratas.
Introduction
El trasplante renal se ha convertido en el enfoque terapéutico más eficaz para los pacientes con insuficiencia de la función renal en etapa terminal. Sin embargo, el rechazo agudo mediado por células T y el rechazo inmune humoral mediado por aloanticuerpos resultan en la lesión patológica de los aloinjertos renales y limitan la supervivencia a corto y largo plazo de los pacientes después del trasplante renal 1,2,3. Desafortunadamente, todavía faltan los productos farmacéuticos efectivos que previenen el rechazo de los aloinjertos renales, porque los mecanismos exactos de rechazo inmunológico y patológico de los aloinjertos renales no están claros. En consecuencia, los estudios preclínicos que dilucidan los mecanismos de rechazo inmune y patológico de los aloinjertos renales contribuyen a encontrar nuevas dianas y desarrollar fármacos eficaces relevantes para prevenir el rechazo de los aloinjertos renales y, finalmente, prolongar la supervivencia de los pacientes.
Muchos posibles mecanismos inmunológicos y fisiopatológicos de rechazo del aloinjerto renal se han propuesto recientemente en estudios de modelos de ratas de trasplante renal ortotópico 4,5,6,7,8. Estos hallazgos proponen varias dianas novedosas y enfoques de interferencia relevantes como terapias prometedoras para suprimir el rechazo del aloinjerto renal, como los factores reguladores del complemento y los anticuerpos anti-CD596, el inmunoproteasoma y los inhibidores de la epoxicetona 7,8. Por lo tanto, el trasplante renal ortotópico de rata es un modelo preclínico ideal para investigar los mecanismos de rechazo inmune y lesión patológica de los aloinjertos renales después del trasplante renal.
El trasplante renal de rata ha pasado gradualmente de la implantación heterotópica de los riñones del donante9 a la implantación renal ortotópica mediante anastomosis de extremo a lado de los vasos o mediante anastomosis de extremo a extremo del uréter mediante un método de manguito 10,11,12. El presente estudio describe protocolos detallados del trasplante renal ortotópico entre ratas utilizando anastomosis de extremo a extremo a la arteria renal y la vena renal de los receptores, y un método de "túnel" de extremo a lado de anastomosis uréter-vejiga, que evita la isquemia de la parte inferior del cuerpo y la trombosis de la vena cava inferior y reduce la pérdida de orina postoperatoria y la torsión del uréter.
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Protocol
Se obtuvieron comercialmente machos endogámicos de 8-10 semanas de edad F344 y ratas Lewis (200 g a 250 g). El trasplante alogénico de riñón izquierdo se realizó entre ratas macho F344 y Lewis. Las ratas F344 se utilizaron como donantes y receptores singénicos, y las ratas Lewis sirvieron como receptoras alogénicas. Todos los procedimientos de manejo de animales se llevaron a cabo de conformidad con las pautas para el cuidado y uso de animales de laboratorio publicadas por los NIH, y todos los protocolos experimentales con animales fueron aprobados por el Comité de Cuidado y Uso de Animales del Hospital de Cáncer de la Universidad de Chongqing. Todos los suministros utilizados durante la cirugía, incluidos los instrumentos quirúrgicos y las soluciones, son estériles. En la figura 1 se muestra un esquema del protocolo.
1. Procedimiento del donante
- Inducir anestesia general en la rata mediante inhalación de isoflurano al 5% utilizando una cámara de inducción. Luego, inyecte buprenorfina por vía subcutánea a 0,1 mg / kg para realizar analgesia preventiva concurrente.
- Coloque la rata sobre su espalda y mantenga la anestesia con inhalación de isoflurano al 2% usando una máscara facial sobre su nariz y boca. Aplique lubricante para los ojos en los ojos para evitar el secado de la córnea. La frecuencia y el ritmo respiratorios lentos, la desaparición del reflejo corneal y la falta de respuesta al pellizco del dedo del pie indican la efectividad de la anestesia.
- Afeitar el vello abdominal con una maquinilla de afeitar eléctrica y esterilizar la piel con 0,5% de yodo y 70% de alcohol.
- Inyecte por vía subcutánea lidocaína al 0,5% a lo largo de la línea media desde la sínfisis del pubis hasta el subxifoideo para analgésicos locales, y luego incise el abdomen y abra la incisión con un retractor.
- Saque los intestinos del lado derecho de la incisión y envuélvalos con una gasa humedecida para evitar que se sequen. Luego, exponga el riñón izquierdo.
- Segregue los tejidos grasos del riñón izquierdo y el uréter usando hisopos de algodón, y luego disocie la arteria y la vena renal izquierda usando las microfórceps bajo un microscopio quirúrgico con un aumento de 20x. Coagule cualquier sangrado mediante electrocoagulación, si es necesario.
- Realizar ligadura de la aorta aproximadamente 5 mm por encima de la arteria renal izquierda con una sutura de monofilamento de poliamida 4-0. Luego, transecte la vena renal izquierda distal a la conjunción de la vena genital izquierda y la vena suprarrenal.
- Enjuague el riñón con una solución de UW helada suplementada con heparina (100 U/mL) con una aguja de cuero cabelludo de 24 G desde la aorta debajo de la arteria renal izquierda hasta que la sangre se desvanezca en color. El tiempo de isquemia caliente es de 5 minutos en promedio.
- Después de transectar la arteria renal izquierda aproximadamente 2 mm junto a la aorta, disociar el riñón y el uréter con la ayuda de microfórceps (preservar los tejidos conectivos periféricos para garantizar el suministro de sangre al uréter). Luego, transecte el uréter junto a la vejiga y conserve el riñón izquierdo del donante en una solución de UW helada.
- Sacrifique la rata donante con pérdida de sangre transectando la aorta y posteriormente colocándola en una caja de CO2 para asegurar la muerte.
2. Procedimiento del destinatario
- Repita el procedimiento descrito en los pasos 1.1-1.5 para la rata receptora.
- Disociar el riñón izquierdo y el uréter, así como la arteria renal izquierda y la vena renal de la rata receptora utilizando hisopos de algodón y microfórceps bajo un microscopio quirúrgico con un aumento de 20x.
- Recorte la arteria renal izquierda y la vena renal en la raíz mediante pinzas microvasculares no invasivas. Ligar el uréter izquierdo aproximadamente 2-3 cm por debajo del riñón con un 8-0 poliamida monofilamento sutura y transectarlo en la ligadura.
- Reseque el riñón izquierdo nativo del receptor transectando la arteria renal izquierda a 2 mm de distancia de la pinza microvascular y transectando la vena renal proximal a la conjunción de la vena genital izquierda y la vena suprarrenal. Coagular la vena suprarrenal mediante electrocoagulación, si es necesario.
- Implantar el riñón del donante en la fosa renal izquierda de la rata receptora y colocar hielo alrededor del riñón del donante implantado. Anastomosa la arteria renal y la vena renal del donante a la arteria renal y la vena renal del receptor en un patrón de extremo a extremo utilizando suturas de monofilamento de poliamida 10-0 bajo un microscopio quirúrgico con aumento de 45x, de la siguiente manera.
- Anastomosa la arteria renal con suturas interrumpidas.
- Coloque las suturas de estancia en las posiciones 12 y 6 en punto de anastomosis, respectivamente. Sutura equidistante un lado de la anastomosis entre las dos suturas de permanencia con 2-3 puntos de sutura utilizando una sutura de monofilamento de poliamida 10-0.
- Voltee las suturas de estancia y suture de manera similar el otro lado de la anastomosis entre las dos suturas de estancia con 2-3 puntos de sutura.
- Anastomosa la vena renal con suturas continuas.
- Coloque las suturas de estancia en las posiciones de anastomosis a las 6 y 12 en punto, respectivamente. Sutura un lado de la anastomosis desde la posición de las 12 en punto con 4-5 puntos de sutura usando las suturas en ejecución, y luego atar la sutura de carrera a la sutura de permanencia en la posición de las 6 en punto con una sutura de monofilamento de poliamida 10-0.
- Gire las suturas de la estancia y sutura de manera similar el otro lado de la anastomosis desde la posición de las 6 en punto, y finalmente ate la sutura de carrera a la sutura de la estancia en la posición de las 12 en punto.
- Vuelva a perfundir el riñón del donante liberando primero la pinza microvascular no invasiva de la vena renal; luego, identifique los sitios de sangrado y haga puntos adicionales.
- Suelte la pinza microvascular no invasiva de la arteria renal, identifique los sitios de sangrado y haga puntos adicionales. El tiempo de isquemia fría es de 45 minutos en promedio.
- Sutura el extremo del uréter donante con una sutura de monofilamento de poliamida 4-0 como remolque para arrastrar el extremo a través del "túnel" de la vejiga del receptor bajo un microscopio quirúrgico con un aumento de 20x. Después, transecte el extremo del uréter donante con la sutura fuera de la vejiga del receptor. Deje que el uréter del donante se encoja de nuevo en la vejiga del receptor.
- Fije el uréter del donante con la vejiga del receptor cosiendo la adventicia del uréter del donante con la capa muscular de la vejiga del receptor afuera en cuatro posiciones equidistantes usando un 8-0 sutura de monofilamento de poliamida bajo un microscopio de funcionamiento con aumento de 45x.
- Coloque los intestinos de nuevo en la cavidad abdominal y cierre la incisión abdominal con suturas continuas en la capa muscular primero y luego la capa de la piel con una sutura de monofilamento de poliamida 4-0.
- Coloque la rata receptora en una almohadilla térmica de 37 ° C en una jaula seca y limpia. Espere hasta que la rata se recupere de la anestesia.
- Inyecte subcutáneamente buprenorfina (0,05 mg/kg) en la rata receptora cada 6 h durante 48 h para la analgesia postoperatoria. Inyecte penicilina por vía intramuscular (50,000 U / kg) en la rata receptora una vez al día durante 3 días para la prevención de la infección. La rata receptora se sacrifica colocándola en una caja de CO2 para observar el rechazo crónico del aloinjerto renal después de 10 semanas de trasplante.
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Representative Results
En este modelo de trasplante renal ortotópico de rata, las ratas receptoras se mueven normalmente después de la operación. Para observar el rechazo crónico del aloinjerto renal, las ratas receptoras se crían durante 10 semanas después del trasplante, y la tasa de supervivencia total de las ratas receptoras en este punto de tiempo es de aproximadamente el 90%. Las principales causas de muerte son el sangrado y la pérdida de orina después de la operación. Las otras complicaciones importantes incluyen sangrado durante la operación, trombosis en los vasos renales e hidronefrosis, cuya incidencia respectiva es de aproximadamente 15%, 25% y 20%. La mayor parte del sangrado durante la operación se puede detener y no influye en la supervivencia de las ratas receptoras. Los injertos renales con embolización de vasos e hidronefrosis deben excluirse de los estudios posteriores.
En este modelo, las ratas F344 son del haplotipo de rata MHC (RT1) RT1lv1 y las ratas De Lewis son del haplotipo RT1l. Estas dos cepas difieren en el locus C/E/M13 de la clase Ib del MHC, que no causa un rechazo agudo mediado por células T, pero conduce a un posterior rechazo crónico mediado por anticuerpos 4,5. La nefropatía crónica por aloinjerto se caracteriza por esclerosis glomerular, fibrosis intersticial, atrofia tubular y arteriosclerosis intersticial14. A las 10 semanas después del trasplante, la tinción de hematoxilina y eosina (HE) y la tinción periódica de ácido de Schiff (PAS) revelan esclerosis glomerular, fibrosis intersticial y atrofia tubular (Figura 2A y 2B), y arteriosclerosis intersticial (Figura 2C) en el aloinjerto renal en contraste con el riñón isoisinjerto. Como otra característica de la glomerulopatía crónica en el aloinjerto renal, la tinción de plata muestra el engrosamiento de la membrana basal glomerular en el riñón del aloinjerto en comparación con el riñón del isograma (Figura 2D), lo que indica el éxito del presente modelo de trasplante renal ortotópico de rata.
Figura 1: Esquema del modelo de trasplante renal ortotópico de rata. (A) Resección del riñón del donante. Ligar la aorta por encima de la arteria renal izquierda y transectar la vena renal izquierda distal a la conjunción de la vena genital y la vena suprarrenal. Después de la perfusión con solución de UW helada, el riñón izquierdo del donante se resecta transectando la arteria renal izquierda aproximadamente 2 mm junto a la aorta y transectando el uréter junto a la vejiga. (B) Resección del riñón del receptor. Después del pinzamiento de la arteria renal izquierda y la vena renal en la raíz, el uréter se transecta después de la ligadura. El riñón izquierdo del receptor se resecta mediante la transectación de la arteria renal izquierda 2 mm desde la pinza microvascular y la transectación de la vena renal proximal a la conjunción de la vena genital izquierda y la vena suprarrenal. (C) Implantación del riñón del donante. La arteria renal donante y la vena renal se anastomosan en la arteria renal y la vena renal del receptor, respectivamente, mediante sutura interrumpida y sutura continua en un patrón de extremo a extremo. El uréter del donante se anastomosa en la vejiga del receptor utilizando un método de "túnel" de extremo a lado. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Tinción patológica de injertos renales. Nefropatía crónica del injerto caracterizada por esclerosis glomerular, fibrosis intersticial, atrofia tubular y arteriosclerosis intersticial como se muestra en los aloinjertos renales después de 10 semanas de trasplante renal de donantes F344 a receptores de ratas Lewis. (A,B) La esclerosis glomerular, la fibrosis intersticial y la atrofia tubular, así como la arteriosclerosis intersticial (C) en el aloinjerto renal se muestran mediante tinción de hematoxilina y eosina y tinción periódica de ácido-Schiff. Barra de escala: 50 μm. (D) El engrosamiento de las membranas basales glomerulares (GBM) en el aloinjerto renal en comparación con el isograma renal se muestra mediante tinción de plata. Los cuadrados discontinuos delinean la imagen de mayor aumento de GBM. Barra de escala: 50 μm. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Discussion
El trasplante renal en la rata es un trabajo desafiante que requiere un alto nivel de técnicas de microcirugía y las técnicas de operación se han optimizado varias veces. Desde el principio, González et al. implantaron el riñón del donante en el cuello del receptor y anastomosed el uréter del donante a la piel9. Sin embargo, debido a la alta incidencia de infección urinaria y estenosis del uréter donante, la operación se abandonó en poco tiempo. Posteriormente, la operación de implante del riñón derecho del donante mejoró mediante anastomosis de la arteria renal donante y vena renal a la aorta receptora y vena cava inferior15, o por anastomosis de la arteria renal donante y vena renal a la arteria renal receptora y vena cava inferior11. Sin embargo, la arteria renal derecha y la vena renal son delgadas y cortas, lo que aumenta las dificultades y la tasa de fracaso de la operación. Además, esta operación requirió el bloqueo de la aorta y la vena cava inferior del receptor. Por lo tanto, la isquemia de la parte inferior del cuerpo y la trombosis de la vena cava inferior dieron lugar a una alta incidencia de incapacitación y muerte de las ratas receptoras. Las otras operaciones de implante mejoradas incluyen anastomosis de la aorta del donante y la vena renal a la arteria renal receptora y la vena renal utilizando un método de manguito16. Otros anastomosan el uréter usando el método del manguito12. Sin embargo, la delgadez de la arteria renal y el uréter aumenta la dificultad para producir el manguito y la anastomosis, lo que limita la aplicación de estas operaciones de implante.
Actualmente, el modelo de trasplante renal ortotópico de rata comúnmente utilizado se realiza en el riñón izquierdo mediante anastomosis de la arteria renal donante izquierda y vena renal a la aorta receptora y vena cava inferior, y anastomosis del parche vesical donante a la vejiga receptora10. La arteria renal izquierda y la vena renal son lo suficientemente largas como para facilitar la anastomosis. Sin embargo, la anastomosis a la aorta receptora y la vena cava inferior aún no puede evitar la isquemia de la parte inferior del cuerpo y la trombosis de la vena cava inferior, por lo que requiere un alto nivel de experiencia en microcirugía para acortar el tiempo de la operación. El modelo actual de trasplante renal ortotópico de rata se modifica a partir de Reuter S. et al.17 mediante anastomosis de extremo a extremo de la arteria renal donante izquierda y vena renal a la arteria renal receptora y vena renal, y anastomosis del uréter donante a la vejiga del receptor mediante un método de "túnel". En este modelo, no hay necesidad de recortar la aorta receptora y la vena cava inferior para que la circulación sistémica fisiológica de la rata receptora no se interrumpa, y la tasa de supervivencia se mejore sin paralizar (más del 90%). Además, el método "túnel" de anastomosis del uréter del donante a la vejiga del receptor es fácil de operar y reduce la incidencia de fuga de orina después de la operación al coser el parche de la vejiga del donante.
Sin embargo, algunos detalles en este modelo aún deben notarse. Primero, los intestinos deben mantenerse húmedos afuera cubriéndolos con una gasa humedecida. De lo contrario, el receptor moriría de necrosis intestinal después de la operación. En segundo lugar, los tejidos conectivos del uréter donante no deben extraerse por completo para garantizar el suministro de sangre al mismo. En tercer lugar, se deben conceder pesos similares de ratas donantes y receptoras para garantizar que los vasos donantes y receptores sean del mismo calibre. Un calibre significativamente diferente de los vasos donantes y receptores aumentaría el sangrado o la trombosis después de la anastomosis. En cuarto lugar, se debe mantener una longitud adecuada de los vasos anastomosados, especialmente para las venas, transectando la vena renal donante distal desde la conjunción de la vena genital y la vena suprarrenal y transectando la vena renal receptora proximal a la conjunción de la vena genital y la vena suprarrenal. Los vasos anastomosados que son demasiado largos o demasiado cortos pueden provocar torsión de los vasos, flujo sanguíneo deficiente y fuga de sangre. En quinto lugar, el proceso de anastomosis debe realizarse bajo un campo de aumento alto, como el pliegue x45, debido a las paredes delgadas de la arteria renal y la vena renal. Un campo mal resuelto causaría suturas incorrectas de las paredes de los vasos. En sexto lugar, para reducir la trombosis después de la operación, se debe dejar caer una solución de heparina (100 U/ml) sobre los vasos anastomosados durante el proceso de anastomosis. Séptimo, toda la capa del uréter donante no debe ser cosida al fijarlo a la vejiga del receptor porque la estenosis del uréter y la hidronefrosis aumentarían.
Las limitaciones de este modelo son un alto requerimiento de habilidades de microcirugía y una cierta probabilidad de complicaciones, incluyendo sangrado, pérdida de orina, trombosis e hidronefrosis. Las principales complicaciones postoperatorias son similares entre las diferentes técnicas de trasplante renal ortotópico en ratas, que incluyen sangrado, pérdida de orina, trombosis e hidronefrosis resultante de la estenosis de anastomosis del uréter. Sin embargo, en contraste con la anastomosis de la arteria renal donante y la vena renal a la arteria renal receptora y la vena cava inferior11, la técnica actual aumenta levemente la trombosis en los vasos renales debido a la delgadez de la anastomosis, pero evita la interferencia con la circulación de las extremidades inferiores. En contraste con la anastomosis de la arteria renal y la vena renal utilizando un método de manguito16, la técnica actual disminuye la torsión de los vasos. En comparación con la anastomosis de extremo a extremo del uréter utilizando el método del manguito12, la técnica actual aumenta ligeramente la estenosis de la anastomosis del uréter, pero reduce la dificultad en la operación. La mejora de las técnicas de microcirugía mediante la práctica continua puede reducir las complicaciones, aumentar la tasa de supervivencia de las ratas receptoras y aumentar la tasa de utilización de los modelos en los experimentos posteriores. El modelo actual proporciona una referencia a los científicos que estudian el trasplante renal.
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Disclosures
Los autores no tienen conflictos de intereses que revelar.
Acknowledgments
Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81870304) a Jun Li y por la Else Kröner-Fresenius-Stiftung (Nr. 2017_A28) a Marcus Groettrup.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 10-0 Polyamide Monofilament suture | B.Braun Medical Inc. | G0090781 | |
| 4-0 Polyamide Monofilament suture | B.Braun Medical Inc. | C1048451 | |
| 8-0 Polyamide Monofilament suture | B.Braun Medical Inc. | C2090880 | |
| Buprenorphine | US Biological life Sciences | 352004 | |
| Electrocoagulator | Electrocoagulator | ZJ1099 | |
| F344 and Lewis rats | Center of Experimental Animals (Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, China) | NA | |
| Gauze | Henan piaoan group Co., LTD | 10210402 | |
| Heating pad | Guangzhou Dewei Biological Technology Co., LTD | DK0032 | |
| Heparin | North China Pharmaceutical Co., LTD | 2101131-2 | |
| Injection syringe (1 ml and 10 ml) | Shandong weigao group medical polymer Co., LTD | 20211001 | |
| Isoflurane | RWD Life Science Co., LTD | 21070201 | |
| Penicillin G Sodium | Wuhan HongDe Yuexin pharmatech co.,Ltd | 69-57-8 | |
| Scalp needle (24 G) | Hongyu Medical Group | 20183150210 | |
| Shaver | Beyotime | FS600 | |
| Small animal anesthesia machine | RWD Life Science | R500 | |
| Small Animal Surgery Kit | Beyotime | FS500 | |
| Sodium chloride injection | Southwest pharmaceutical Co., LTD | H50021610 | |
| Surgical operation microscope | Tiannuoxiang Scientific Instrument Co. , Ltd, Beijing, China | SZX-6745 | |
| Swab | Yubei Medical Materials Co., LTD | 21080274 | |
| Tape | Minnesota Mining Manufacturing Medical Equipment (Shanghai) Co., LTD | 1911N68 | |
| UW solution | Bristol-Myers Squibb Company | 17HB0002 |
References
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