Introduction
Transplantation von soliden Organen wie Haut, Herz und Nieren ist inzwischen ein Standardverfahren in der medizinischen Praxis weltweit ein. Erfolgreich transplantierten Organen kann durch Aktivierung des Immunsystems des Empfängers, der die Haupt-Histokompatibilitäts-Antigene des Spenders erkennt zurückzuweisen. Daher transplantierten Patienten müssen die Behandlung mit Immunsuppressiva 2. Die allogene Hauttransplantation bei Mäusen wurde durch Medawar und Kollegen im Jahr 1955 gegründet und war hilfreich für die Identifizierung der Zielmoleküle später als Major Histocompatibility Complex (MHC) Klasse I und II beschrieben. Seitdem hat sich die Haut Transplantationsmodell kontinuierlich modifiziert und angepasst ist, um die Rolle der T-Zelluntergruppen und die Bedeutung von chemischen und biologischen Intervention bei der Unterdrückung der Abstoßung 2-4 studieren. Haut aus dem Ohr und Rumpf sind schwieriger herzustellen und sind anfälliger für Hypoxie und Nekrose als Schwanzhaut 5; jedochdas Transplantationsverfahren ist ähnlich. Neben der Überwachung der Schwanzhauttransplantaten ist einfach aufgrund der charakteristischen Haarstruktur der Haut.
Dieser Artikel enthält eine detaillierte Prozedur für die MHC-Klasse-II-Fehlanpassung Schwanzhauttransplantation, die für die Untersuchung verschiedener Aspekte der CD4 + T-Zell-vermittelten Abstoßung und Toleranz bei Mäusen ermöglicht. Die natürliche Dreipunktmutation in der MHC-Klasse-II-Molekül IA b (genannt IA BM12) 6-9 ist ausreichend, um eine Abstoßung von Hauttransplantate in C57BL / 6 Mäusen 8 induzieren. Die IA BM12 Molekül aktiviert CD4 + T-Zellen mit verschiedenen αβ-T-Zellrezeptor (TCR)-Ketten von C57BL / 6 Mäusen, unter denen Vα2Vβ8-TCR-spezifische T-Zellen, um eine TcR-transgenen Maus 10 erzeugt identifiziert. Der adoptive Transfer von Vα2Vβ8-TCR-spezifische T-Zellen wurde verwendet, um eine Abstoßungsmodell in immundefizienten C57B etablierenL / 6 Rag2 - / - Mäuse mit IA BM12 Haut transplantiert.
Genetische Unterschiede zwischen Spender und Empfänger beeinflussen das Ergebnis der Transplantat-Akzeptanz und Zurückweisung. Es gibt verschiedene Arten von Transplantationen: autologen Transplantationen sind vom Empfänger Individuum selbst; syngrafts und Allografts sind Transplantationen von genetisch identisch und genetisch nicht verwandten Individuen sind. Akzeptanz unterschiedlicher allogenen Organtransplantationen durch chemische und biologische Intervention bei Patienten und Mausmodellen 11,3,4 nachgewiesen. In einem grundlegenden Ansatz zeigte anti-CD3-Antikörper-behandelten C57BL / 6 Mäuse verlängerten Überlebenszeit von IA BM12 tail-Haut (unveröffentlichte Daten). Depletion von CD4 + und CD8 + T-Zellen vor der Transplantation in Empfängermäuse führte die Annahme der MHC-Klasse I und II nicht übereinstimm Transplantate (rev. 12). Interessanterweise Abstoßung von Hauttransplantaten, von der Anwesenheit von CD4 + 12). In diesem Modell, auf bestimmte Interaktionen zwischen den verschiedenen Immunzellen durch Blockierung kostimulatorische Moleküle mit Antikörpern oder Unterdrückung der regulatorischen T-Zellen könnte Toleranz (unveröffentlichte Daten) zu induzieren. In der Tat, Sperrung sowohl CD40 und CD28 führte zu langfristigen Hauttransplantattoleranz 13,14.
Schwanz-Hauttransplantation ist einfach durchzuführen und einfach zu überwachen, im Vergleich zur Transplantation anderer Organe. Darüber hinaus sind Schwanzhauttransplantate leicht herzustellen und sind weniger anfällig für Ischämie als andere Hautgewebe. Im Gegensatz zu injizierenden Anästhetika, die Verwendung von Narkosegas (Isofluran) während der Transplantation verkürzt sowohl die Verfahren und Empfänger Erholungszeit. Curling der Schwanzhaut-Transplantation, die unvollständig Wundheilung und Transplantat-Abstoßung führen kann, wird durch die Anwendung von Gewebekleber verhindert. Darüber hinaus wird die IA-BM12 Schwanz Hauttransplantation Modell aktiviert CD4 ausschließlich Dieses Protokoll beschreibt einen zuverlässigen, reproduzierbaren und leicht überwacht Maus-Modell, das für die chemische und biologische Eingriffe ermöglicht. Das Modell ist für die Untersuchung von Ablehnung und Toleranzinduktion von tail-Hauttransplantationen vorgesehen.
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Protocol
In diesem Video-Veröffentlichung und Protokoll wurden alle Tier Verfahren in Übereinstimmung mit der von der Kantonsbehörde Basel-Stadt, Schweiz zugelassenen Tier Protokoll durchgeführt. Führen Sie alle in sterilen Bedingungen, soweit möglich.
1. Vorbereitung der Chirurgie
- Autoklav alle chirurgischen Instrumenten und Gaze vor dem Gebrauch.
- Erhitzen Sie die warmen Kissen und organisieren chirurgische Instrumente auf dem Tisch (Table of Materialien / Methoden).
- Öffnen Sie die Fingerleiste Bandagen. Vaseline auf die Wundauflage mit einem Wattestäbchen (sicherstellen, dass die Gaze vollständig bedeckt ist).
- Wiegen Sie die Mäuse und verwalten Analgesie Buprenorphin 0,05 mg / kg Körpergewicht. Hinweis: dies wird Analgesie unmittelbar nach der Transplantation bieten.
2. Vorbereitung der Schwanzhaut für Transplantation
- Euthanize Spendermäusen (zB IA BM12) pro CO 2-Erstickung und disinfect die Schwänze mit Desinfektionslösung vor Exzision.
- Positionieren Sie den Schwanz mit dem schwarzen Streifen unten auf eine saubere Plastikbrett und schneiden Sie es in Längsrichtung über die Mittellinie, so dass eine oberflächliche Inzision, die nur die Hautschicht.
- Ziehen Sie die Haut vom Schwanz mit Greifzange.
- Setzen Sie den Schwanz-Haut in einer 10 cm Zellkulturschale mit 10 ml HBSS gefüllt.
3. Chirurgisches Vorgehen
- Betäuben Empfängermäuse (beispielsweise C57BL / 6) durch Inhalation einer 3% Isofluran Lösung in einem transparenten Induktionsfeld. Hinweis: Es dauert 3-5 min für die Maus, um chirurgische Anästhesie-Ebene zu erreichen. Verwenden Tierarzt Salbe auf die Augen zu Trockenheit während der Narkose zu vermeiden.
- Legen Sie die Maus auf den warmen Pad und gelten 1,5% Isofluran über eine Mundmaske und Esel jedes Tier Reflex Zehen Kneifen.
- Rasieren Sie die dorsale Seite der Empfängermäuse (zB C57BL / 6) und entfernen verunreinigende Haare mit einem trockenen Gaze swab.
- Desinfizieren Sie rasiert Transplantation Website mit aseptischen Lösung.
- Klemmen Sie die Haut mit einer Pinzette in der Mitte / rechts Seite des Rückens und einer gebogenen Schere verwenden, um eine Runde Schnitt von etwa 1 x 0,6 cm zu machen.
- Wenn Blutungen auftreten, dann reinigen Sie die Wunde mit einem sterilen Wattestäbchen.
- Bewerten Sie die Größe des Einschnitts und schneiden eine Transplantation von der geschätzten Größe von der Schwanzhaut mit dem Skalpell.
- Schneiden Sie die Ecke der Transplantation runden.
- Laden Sie die Transplantation auf dem Skalpell, trockenen Überschuss von HBSS auf einem sterilen Wattestäbchen und legen Sie sie in das Transplantat Bett der Empfängermaus.
- Vermeiden Sie Überlagerung von Spender und Empfänger Haut und wenden Gewebekleber auf die Kontaktzone ausschließlich.
- Tragen Sie eine Putz ohne Falten rund um die Maus Taille.
- Kleber nicht-elastische Binde, das Pflaster auf die Maus zu beheben (3 mm verschoben).
- Einzuschneiden mit der Schere etwa 3 mm im oberen ventralen Stelle der Bandage. Hinweis: Dies ist zu vermeiden, trapping von der Maus die Zähne während der Erholungsphase.
- Entfernen Sie die Narkose-Mund-Maske und halten die transplantierten Mäusen auf dem Heizkissen bis wach.
- Zurück transplantierten Mäusen in ihre Käfige nur bei vollständig erholt und beurteilen ihre Mobilität zu gewährleisten, dass der Verband nicht zu eng.
- Sterilisieren Sie alle chirurgischen Instrumente mit 70% Ethanol, bevor mit der nächsten Operation fortfahren.
4. Post-operative Betreuung
- Hinzufügen Paracetamol enthaltenden Sirup zum Trinkwasser (4 mg / ml) und zu verwalten, für 7 Tage.
- Zurück Maus an den Tierraum, sobald sie sich erholt hat.
- Mäuse auf klinische Anzeichen wie Depressionen oder andere Verhaltensänderungen (Essen oder Immobilität), abnorme Erscheinung (mangelnde Pflege) oder Körperhaltung (Piloerektion oder gekrümmte Haltung) für die Zeit, die Binde ist vorhanden (1 Woche) genau beobachten.
5. Bandage Removal (6-7 Tage nach der Transplantation)
- Anesthetize Mäuse durch Inhalation einer 3% Isofluoran Lösung in einem transparenten Induktionsfeld (siehe oben).
- Schneiden Verband und Gips mit Arterie Schere und sorgfältig zu entfernen. Hinweis: Vermeiden Sie Strecken des Transplantations Ort.
- Überwachen Sie den transplantierten Mäusen für die klinische Anzeichen (siehe 4.3) und Punkte für die Ablehnung von Hauttransplantaten (Tabelle 1). Hinweis: Das Transplantat Score-System nutzt die Vorteile der verschiedenen Haartypen auf den Schwanz-Haut im Vergleich zu der Rückenhaut. In drei Typen wird das Aussehen des Transplantates und seiner Ablehnung kategorisiert. Die allogene Haut (MHC II nicht übereinstimm, z. B., IA BM12) Transplantate von C57BL / 6 immunkompetenten Mäusen in der Regel innerhalb von 12 bis 15 Tage nach der Transplantation (eigene Daten und 15-20) abgelehnt.
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Representative Results
In einem ersten Ansatz wurden C57BL / 6 Mäuse mit IA BM12 Allografts und IA b syngrafts transplantiert. Bandage nach Entfernung Transplantate offensichtlichen Anzeichen der Wundheilung ohne Schließung der Kontaktzone in C57BL / 6 Mäusen (Fig. 1A). Bandage nach Entfernung führte CD4 + T-Zell-vermittelte Entzündung zu dem Auftreten von Nekrosen (rote Punkte) und Ablehnung IA BM12 Allotransplantaten in C57BL / 6 Mäusen innerhalb von 13 Tagen nach der Transplantation (Fig. 1B-C, ausgefüllte Symbole), während syngrafts wurden für bis zu 100 Tage (Fig. 1B-C, offene Symbole) toleriert. Diese Daten zeigen, das Fortschreiten der akuten Abstoßung von Transplantaten IA BM12 bei immunkompetenten C57BL / 6 Mäusen.
Verschiedene Studien zeigen, dass die Ablehnung des MHC-Klasse-II nicht übereinstimm tail-Haut hängt von der Anwesenheit von allogenen CD4 + T-Zellen (rev. 12). Tatsächlich T-Zell-defizienten CD3 &egr; - / - </ Sup> Mäuse und T-und B-Zellen mangel Rag2 - / - Mäusen zeigte eine vollständige Wundheilung und toleriert die IA-BM12 Transplantate bis zu 100 Tage (Abbildung 2), während C57BL / 6 Mäusen abgelehnt Transplantate innerhalb von 13 Tagen (Abbildung 2) . Die Annahme von IA BM12 mismatched Schwanzhaut ermöglicht das Studium der allogenen CD4 +-T-Zellen und ihre Effektorfunktionen in einem Mausmodell ohne schwere Krankheitspathologien.
- / - Und Rag2 - Um die festgelegten Toleranz in CD3 &egr; brechen / - Mäusen, CD4 + T-Zellen wurden adoptiv übertragen: 2 x 10 4 polyklonalen C57BL / 6 CD4 + T-Zellen waren ausreichend, um die Abstoßung von Transplantaten IA BM12 innerhalb von 14 Tagen zu induzieren ( Daten nicht gezeigt). Übertragung von 50.000 und 100.000 C57BL / 6 CD4 +-T-Zellen nicht beschleunigen den Prozess der Transplantatabstoßung in CD3 &egr; - / - und Rag2 - / - Mäusen. Diese Daten unterstreichen die Rolle der allogeneic CD4 + T-Zellen in der akuten Transplantatabstoßung Haut-Modell.
Der Vorteil dieser Schwanzhauttransplantationsmodell ist, dass die funktionelle Analyse von CD4 +-T-Zellen kann durch adoptiven Transfer von Antigen-spezifischen CD4 + T-Zellen durchgeführt werden. Die transgene Maus ABM 9 wird als ein ideales Werkzeug, um die Aktivierung und die phänotypische Verhalten der Bevölkerung ohne den Einfluss der nicht-spezifischen CD4 + T-Zellen abzugrenzen. Der Transfer von 2 × 10 4 Antigen-spezifische ABM-Zellen war ausreichend, um eine Abstoßung von Transplantaten IA BM12 in Rag2 induzieren - / - Mäuse innerhalb von 13 Tagen (3A-B). Darüber hinaus sind ABM-Zellen leicht zu isolieren und kann mit dem Ausdruck der Vα2Vβ8-TCR-Ketten (Fig. 3C) verfolgt werden. ABM-Zellproliferation und der Produktion von Zytokinen in IA BM12 transplantiert Rag2 - / - Mäusen untersucht. ABM-Zellen vermehrt umfangreiVely durch eFluor670 Verdünnungsassay (Fig. 3D) bestimmt und bis zu 30% der ABM-Zellen produzierten IFN-γ nach PMA-Stimulation (Fig. 3E).
Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass relativ wenige allogenen CD4 + T-Zellen erforderlich sind, um die Abstoßung IA BM12 Hauttransplantationen zu induzieren, macht dieses Modell ideal für die Analyse von allogenen T-Zellen mit minimal schwerer Pathologie.
Abbildung 1. Transplantation von Mäusen mit allogenen und syngenen tail-Haut. (A) C57BL / 6 Mäuse wurden mit allogenen (IA BM12) und syngenen (IA b) tail-Haut (n = 5 pro Gruppe) transplantiert. Bilder veranschaulichen Allografts (links) und syngrafts (rechts) nach der Entfernung Bandage am 7. Tag. (B) Scoring und (C)Überleben von Hauttransplantaten von Tag 7 bis Tag der Ablehnung oder endgültige Überwachung (Tag 100). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
. 2 Allotransplantate werden in Abwesenheit von T-Zellen in Mäusen verträglich Überleben Rag2 -. / - IA BM12 - Maus Hauttransplantaten in C57BL / 6 transplantiert, CD3 &egr; - / - und Rag2 - / - Mäusen (n = 4-6 pro Gruppe) und Abbildung der abgelehnt und akzeptiert Transplantate. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
. Abbildung 3 Anti-IA BM12 spezifischen CD4 + T-Zellen vermehren sich und produzieren IFN-γ während der Transplantatabstoßung (A) und Punkten (B) Überleben der IA-BM12 Schwanz Hauttransplantationen in Rag2 -. / - Mäusen (n = 5) adoptiv mit 2 x 10 4 Antigen-spezifische ABM-Zellen übertragen. (C) Vα2Vβ8-Färbung von ABM-Zellen aus Lymphknoten von transgenen Mäusen isoliert ABM. (D) eFluor670 Verdünnung von proliferierenden Zellen ABM und (E) IFN-γ Produktion von PMA- ABM stimuliert Zellen aus Lymphknoten von IA BM12 Haut gepfropft Rag2 isoliert - / -. Mäuse am Tag 9 nach Adoptiv ABM Zelltransfer (n = 5 Mäuse) Bitte klicken Sie hier, umsehen Sie eine größere Version dieser Figur.
| Graft Score | Beschreibung |
| 3 + | Keine roten Flächen und Gegenwart einer glänzenden schwarzen Streifen |
| 2 + | Aussehen von kleinen roten Flächen, Verlust von einer glänzenden schwarzen Streifen und Trockenheit |
| 1 + | Aussehen von großen roten Flächen, keine schwarzen Streifen und Schrumpfung |
| 0 | Transplantatabstoßung, definiert als 80% Nekrose |
Tabelle 1. Graft-Score-System. Das Aussehen der Transplantation und ihrer Ablehnung ist Katein drei Typen gorized, unter Ausnutzung der verschiedenen Haartypen auf den Schwanz-und Rückenhaut.
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Discussion
Hauttransplantation ist ein weit verbreitetes Verfahren zur Untersuchung Ablehnung und Toleranz abhängig von T-Zellen. Da die Haut Transplantationsmodell gegründet wurde, wurden mehrere Anpassungen und Änderungen angewandt. Bei dem beschriebenen Verfahren wird IA-BM12 Schwanz Hauttransplantation durchgeführt unter Verwendung von Narkosegas (Isofluran). Die Verwendung von Gas Narkose verringert die Zeit der Ausführung und Mäuse Erholung, die die Belastung der transplantierten Mäusen abnimmt. Das Verfahren beschäftigt Gewebekleber, um den Schwanz-Haut, die zu mehr als Ohr-oder Rückenhautgewebe curl neigt zu beheben. Darüber hinaus ist es wichtig, die Schwanzhaut vor dem Schneiden und Beschneiden der Kanten als dies reduziert Kräuseln und verbessert die Positionierung der Schwanzhaut der Rücken Exzisionsstelle abzuflachen.
Transplantatabstoßung oder Annahme beurteilt wird es erforderlich, die Schwanzhaut mit dem schwarzen Streifen (z. B. in C57BL / 6 Mäusen) in der Mitte des Transplantats vorzubereiten Scoring tra erleichternnsplants basierend auf Haarstruktur Unterschiede.
Die Mutation des MHC-Klasse-II-Molekül ausschließlich IA BM12 aktiviert CD4 + T-Zellen in immunkompetenten und immungeschwächten Mäusen (aus dem gleichen genetischen Hintergrund). Einerseits erleichtert die Interpretation der Ergebnisse, aber auf der anderen Seite begrenzt sie das Verfahren auf CD4 +-T-Zellen-Studien. Um T-Zell-Aktivierung zu anderen T-Zelluntergruppen, Schwanz-Haut von anderen Gebern, z. B. gleichen genetischen Hintergrund einschließlich IA bm1 Mäusen und anderen genetischen Hintergrund einschließlich Balb / c oder DBA-Mäuse transplantiert werden, zu erweitern.
In der akuten Abstoßung Studien profitieren wir von dem natürlich vorkommenden Mutation in der MHC-Klasse-II Nut und der Aktivierung von allogenen CD4 + T-Zellen, Organabstoßung in Mäusen untersucht. C57BL / 6 Mäusen abgelehnt IA BM12 Hauttransplantationen innerhalb von 14 Tagen nach der Transplantation, die im Einklang mit den meisten Studien ist using IA BM12 Hauttransplantationen 15-20. Neben der akuten Abstoßungsmodell wird häufig verwendet, um das Potential der allogenen CD4 +-T-Zellen von Gen-defizienten Mäusen zu testen. In der Tat, IFN-γ - / - Mäusen zeigten verzögerte IA BM12 Hauttransplantatabstoßung (unveröffentlichte Daten und 16). IFN-γ Blockierung durch die Verabreichung von blockierenden Antikörper ähnlich verzögert Ablehnung 15,17,18. Dies deutet auf eine wichtige Rolle von IFN-γ bei der Einleitung MHC-Klasse-II-Expression auf Ag-präsentierenden und Endothelzellen (rev. 12). Da die Perforin-defizienten Mäuse nicht IA BM12 Hauttransplantatabstoßung 21 verzögern, scheint die Rolle der Zytokine für die Ablehnung mehr wichtig zu sein. Tatsächlich führte IL-6-Verwaltung in längeren Transplantatüberleben, möglicherweise durch Herunterregulieren IFN-γ-Produktion 15. Außerdem Neutrophilen scheinen eine wichtige Rolle bei der Ablehnung der IA BM12 Hauttransplantationen in IL-4-defizienten Mäusen 19 spielen BM12 Transplantatabstoßung bei Mäusen 20 verstärkt. Die Verabreichung von anti-CD3-Antikörper Verzögerungen IA BM12 Hauttransplantatabstoßung bei immunkompetenten Mäusen (unveröffentlichte Daten). Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass T-Zell-defizienten CD3 &egr; - / - und Rag2 - / - Mäusen akzeptiere die allogene Hauttransplantate für bis zu 100 Tage. Toleranz in diesen Mäusen kann leicht rückgängig gemacht werden / durch adoptiven Transfer von CD4 + T-Zellen von immunkompetenten C57BL / 6 Mäusen gebrochen. Transfer von 2 × 10 4 CD4 + T-Zellen oder antigenspezifischen ABM-Zellen ausreichend ist, um IA BM12 Transplantatabstoßung um Tag 14 zu induzieren. Isoliert Vα2Vβ8 ABM-positiven Zellen umfassenden Proliferation und die IFN-γ Produktion zeigten sich in den Lymphknoten vor Ablehnung jedoch Ablehnung war abhängig von I-Abm12 expressIon in der Hauttransplantation.
Zusammenfassend ist diese Maus-Modell eine hervorragende Möglichkeit, die Aktivierung von T-Zellen geringe Zahlen bei Ablehnung oder Toleranz zu studieren. Die Schwanzhaut-Transplantation ist einfach durchzuführen und kann an Mäuse mit verschiedenen genetischen Hintergründen aufgebracht, um die allogene Antworten von T-Zellen, ohne eine schwere physiologische Wirkung zu untersuchen. Darüber hinaus ist dieses Modell ideal für Interventionen mit chemischen und biologischen Substanzen, die zur Folge haben oder brechen Hauttransplantation Toleranz.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Betadine standard solution | Mundipharma | ||
| Cotton swab | Carl Roth GmbH | 31025060 | |
| Dafalgan , UPSA | Bristol Myers Squibb UPSA | ||
| Hansaplast finger strips | Beierdorf AG | REF.76861 | |
| Histoacryl tissue adhesive | Braun | REF.1050052 | |
| Leukotape classic , 2 cm x 10 m | BSN Medical SAS | REF.02204-00 | |
| PBS, Phosphate Buffered Saline, pH 7.4 | Invitrogen | 10010015 | GIBCO |
| Sterile gauze, 5 x 5 cm, 8 ply | MaiMed GmbH | 21010 | |
| Narrow pattern forceps | FST | 11003-12 | |
| Fine iris scissor curved | FST | 14095-11 | |
| Fine iris scissor | FST | 14094-11 | |
| Mayo scissors | FST | 14010-15 | |
| Artery scissors ball tip 11.5 cm | FST | 14080-11 | |
| Tissue forceps | FST | 11021-14 | |
| Surgical blade No. 20 | Swann-Morton LTD | 3006 | Carbon steel |
| Surgical blade handles | Swann-Morton LTD | ||
| Syringe, 1 ml | ARTSANA | Disposable | |
| Temgesic, buprenorphine | ESSEX Chemie AG | 0.3 mg/ml | |
| Tissue Culture dishes 10 cm, 60.1 cm2 | TPP | ||
| Vaseline | Vifor SA | ||
| Warm pad | Solis | Type 223 |
References
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