Introduction
이러한 피부, 심장, 신장 등 고형 장기의 이식은 지금 전 세계적으로 의료 행위 1의 표준 절차입니다. 성공적으로 장기 이식은 기증자의 주요 조직 적합성 항원을 인식받는 사람의 면역 시스템의 활성화에 의해 거부 될 수 있습니다. 따라서 이식 환자는 면역 억제 약물이 치료가 필요합니다. 생쥐 동종 피부 이식은 1955 년에 메다와 동료에 의해 설립 이후 주요 조직 적합성 복합체 (MHC) 클래스 I 및 II로 기술 대상 분자를 식별하는 데 도움이이었다. 그 이후로, 피부 이식 모델은 연속적으로 수정 및 T 세포 서브 세트의 역할 및 이식 거부 2-4을 억제하는 화학적 및 생물학적 개입의 관련성을 연구하도록 채택되었다. 귀 트렁크에서 피부는 준비하기가 더 어렵습니다 꼬리 피부 5보다 저산소증 및 괴사에 더 민감하다; 그러나,이식 절차는 비슷합니다. 또한 꼬리의 피부 이식의 모니터링으로 인해 피부의 특징적인 머리 짜임새에 용이합니다.
이 문서는 CD4 + T 세포 - 매개 동종 이식 거부 반응 및 생쥐의 허용 오차의 다양한 측면의 연구를 허용 MHC 클래스 II 불일치 꼬리 피부 이식에 대한 자세한 절차를 제공합니다. (IA BM12라고 함) MHC 클래스 II 분자 IA B의 자연 3 점 돌연변이는 6-9 C57BL / 6 마우스 8 피부 동종 이식의 거부 반응을 유발하기에 충분하다. IA의 BM12 분자는 다양한 αβ-T 세포 수용체 Vα2Vβ8-TCR 특정 T 세포의 TCR-트랜스 제닉 마우스 (10)를 생성하기 위해 식별 된 구비 C57BL / 6 생쥐 (TCR) 체인과 CD4 + T 세포를 활성화한다. Vα2Vβ8-TCR 특정 T 세포의 대체 송금 면역 결핍 C57B에서 거부 모델을 수립하는 데 사용되어왔다L / 6 Rag2 - / - IA BM12의 피부에 이식 된 쥐.
기증자와받는 사람 사이의 유전 적 차이는 이식 수용과 거부의 결과에 영향을 미칠. 이식의 다른 유형이있다 :자가 이식받는 사람의 개인 자체에서 이식이다; syngrafts 및 동종 이식은 각각 유 전적으로 동일하고 유 전적으로 관련이없는 개인의 이식입니다. 다른 동종 장기 이식의 수용 환자와 마우스 모델 11,3,4의 화학 및 생물 학적 개입에 의해 증명되었다. 기본적인 접근 방식에서, 항 CD3 항체 처리 C57BL / 6 마우스는 IA BM12 꼬리 피부 (게시되지 않은 데이터)의 장기 생존율을 보였다. 세포받는 생쥐에 이식하기 전에 CD4 +와 CD8 + T의 고갈은 MHC 클래스 I 및 II 일치하지 않는 이식 (12 목사)의 수용의 결과. 흥미롭게도, 피부 이식의 거부 반응은 CD4 +의 존재에 따라 달라집니다 (12 계). 이 모델에서, 규제 T 세포와 항체 억제와 공동 자극 분자를 차단하여 다른 면역 세포 사이의 특정한 상호 작용을 대상으로하는 것은 허용 (게시되지 않은 데이터)를 유도 할 수 있습니다. 실제로, CD40 및 CD28을 모두 차단하는 것은 장기적으로 피부 이식 허용 오차 13, 14되었다.
꼬리 피부 이식은 다른 장기의 이식에 비해 수행하기 쉬운 모니터링하기 쉽습니다. 또한, 꼬리, 피부 이식을 준비하기 쉽고 다른 피부 조직에 비해 국소 빈혈에 덜 민감하다. 주입 마취제 달리, 이식 동안 마취 가스 (이소 플루오 란)의 사용 절차와 수신자 복구 시간을 모두 단축시킨다. 불완전 상처 치유 및 이식 거부로 이어질 수 꼬리 피부 이식의 컬링은, 조직 접착제의인가에 의해 방지된다. 또한, IA BM12 꼬리 피부 이식 모델은 독점적으로 CD4를 활성화 이 프로토콜은 화학 및 생물 학적 개입을 할 수있는, 신뢰할 수있는 재생 가능한 쉽게 모니터링 마우스 모델에 대해 설명합니다. 이 모델은 테일 피부 이식의 거부와 관용 유도를 조사하기위한 것입니다.
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Protocol
이 비디오 간행물 및 프로토콜, 모든 동물의 절차는 주립 기관 바젤 슈타 트, 스위스에서 승인 한 동물 프로토콜에 따라 수행 하였다. 무균 조건 가능한 모든 절차를 수행합니다.
수술 1. 준비
- 모든 수술 도구를 압력솥 사용하기 전에 거즈.
- 따뜻한 패드를 가열 테이블 (재료 / 방법의 테이블)에 수술기구를 구성 할 수 있습니다.
- 손가락 스트립 붕대를 엽니 다. (가제가 완전히 포함되어 있는지 확인) 면봉으로 상처 패드에 바셀린을 적용합니다.
- 쥐를 달아 진통제 프레 놀핀에게 0.05 ㎎ / ㎏ 체중을 관리 할 수 있습니다. 참고 :이 즉시 이식 후 진통을 제공 할 것입니다.
이식의 꼬리 피부의 2. 준비
- CO 2 질식 및 D 당 기증자 마우스 (예를 들어, IA의 BM12)를 안락사절단하기 전에 소독 용액으로 꼬리를 isinfect.
- 깨끗한 플라스틱 보드에 검은 줄무늬 아래로 꼬리를 놓고 중간 라인에 걸쳐 길이 방향으로 잘라, 단지 피부 층을 포함하는 표면 절개.
- 그립 집게를 사용하여 꼬리의 피부를 당겨.
- 10 ㎖ HBSS로 가득 10cm의 세포 배양 접시에 꼬리 피부를 넣습니다.
3. 수술
- 투명 유도 상자 3 % 이소 플루오 란 용액 흡입받는 마우스 (예, C57BL / 6)을 마취. 참고 : 마우스가 수술 비행기 마취에 도달하는 것은 3 ~ 5 분입니다. 마취 동안 건조를 방지하기 위해 눈에 수의사 연고를 사용합니다.
- 따뜻한 패드에 마우스를 올려 놓고 발가락이 곤란하여 각 동물의 반사 입 마스크와 엉덩이를 통해 1.5 % 이소 플루오 란을 적용합니다.
- 받는 사람 생쥐의 등쪽 사이트 (예를 들어, C57BL / 6) 면도 마른 거즈 SW를 사용하여 오염 머리카락을 제거AB.
- 무균 용액으로 면도 이식 사이트를 소독.
- 배부의 오른쪽 / 중앙 사이트의 집게로 피부를 조이고 약 1 × 0.6 cm의 원형 절개를 만들기 위해 곡선 가위를 사용합니다.
- 출혈이 발생하는 경우, 멸균 면봉으로 상처를 청소.
- 절개의 크기를 평가하고 메스를 사용하여 꼬리 피부에서 예상 크기의 이식을 잘라.
- 이식을 반올림 모서리를 낸다.
- 멸균 면봉에 메스, HBSS의 건조 초과에 이식을로드하고받는 사람 마우스의 이식 침대에 배치합니다.
- 기증자와 호스트 피부의 중복을 방지하고 독점적으로 접촉 영역에서 조직 접착제를 적용합니다.
- 마우스 허리 주위에 주름없이 석고를 적용합니다.
- 마우스에 석고를 해결하기 위해 접착제가 아닌 탄력 붕대를 적용 (3 MM은 이동).
- 붕대의 상단 복부 사이트의 3mm에 대한 가위로 절개. 주 :이 TR을 피하기위한 것이다복구 단계에서 마우스의 치아 apping.
- 마취 입 마스크를 제거하고 깨어 때까지 가열 패드에 이식 된 쥐를 유지합니다.
- 완전히 복구 된 경우에만 자신의 새장에 이식 된 쥐를 반환하고 붕대가 너무 꽉되지 않도록 자신의 이동성을 평가합니다.
- 다음 수술을 진행하기 전에 70 % 에탄올로 모든 수술기구를 소독.
4. 수술 후 케어
- 식수 (4 ㎎ / ㎖)로 해열 함유 시럽을 추가, 7 일 동안을 관리 할 수 있습니다.
- 이 복구되면 동물의 방에 마우스를 반환합니다.
- 밀접하게 붕대 장소 (1 주)에 시간을 우울증이나 다른 행동 변화 (식사 또는 부동), 비정상적인 모양 (손질의 부족) 또는 자세 (pilo 직립 또는 새우등 자세) 등의 임상 증상에 마우스를 모니터링 할 수 있습니다.
5. 붕대 제거 (6 ~ 7 일 후 이식)
- 마취투명 유도 상자 (위 참조)의 3 % 이소 플루오 란 용액을 흡입 thetize 마우스.
- 동맥 가위 붕대와 석고를 잘라 조심스럽게 제거합니다. 주 : 이식 사이트의 스트레칭 마십시오.
- 임상 증상에 대한 이식 생쥐 (4.3 참조) 모니터 및 피부 이식 (표 1)의 거부에 대한 점수. 주 : 이식 점수 시스템 등의 피부에 비해 꼬리 피부에 다른 머리 질감을 활용합니다. 이식과 거부의 모양은 3 등급으로 분류됩니다. C57BL / 6 마우스의 면역 동종 피부 (MHC II 일치하지 않는, 예를 들어, IA BM12) 이식은 일반적으로 12~15일 포스트 이식 (자신의 데이터와 15 ~ 20)에서 거부됩니다.
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Representative Results
첫 번째 방법에서 C57BL / 6 마우스는 IA의 BM12 동종 이식 및 IA B 형 syngrafts 이식되었다. 붕대를 제거한 후, C57BL / 6 마우스 (그림 1A)의 접촉 영역의 폐쇄하지 않고 상처 치유의 명백한 징후를 접목. 붕대를 제거한 후, CD4 + T 세포 매개 염증, 괴사 영역의 모양 (붉은 반점)과 이식 (그림 1B-C, 못 기호) 13 이후 일 이내에 C57BL / 6 마우스의 IA의 BM12 동종 이식의 거부에지도 syngrafts 동안 최대 100 일 (그림 1B-C, 오픈 기호)에 대한 허용했다. 이러한 데이터는 면역 C57BL / 6 마우스의 IA의 BM12 이식의 급성 거부 반응의 진행을 보여줍니다.
다양한 연구가 MHC 클래스 II 일치하지 않는 꼬리 피부의 거부가 동종 CD4 + T 세포 (12 계)의 존재에 의존한다는 것을 보여줍니다. 사실, T 세포 결핍 CD3ε - / - </ SUP> 마우스 및 T-와 B-세포 결핍 Rag2 - / - 마우스는 완전한 상처 치유를 보여 C57BL / 6 마우스 (그림 2) 13 일 이내에 이식을 거부하는 반면 IA BM12이 100 일 (그림 2)까지 접목 허용 . IA BM12 부정합 꼬리 피부의 수용은 심각한 질병 병리가없는 마우스 모델에서 동종 CD4 + T 세포 및 그들의 이펙터 기능의 연구를 허용한다.
/ - -와 Rag2 - 설립 CD3ε에 내성을 깰 / - 마우스는 CD4 + T 세포는 적응 적 전송 된 2 × 10 4 클론 C57BL / 6 CD4 + T 세포는 (14 일 이내에 IA의 BM12 이식의 거부 반응을 유발하기에 충분했다 데이터)이 표시되지 않습니다. / - - 50,000 100,000 C57BL / 6 CD4 + T 세포의 전송 CD3ε에서 이식 거부 과정을 가속하지 않았고 Rag2 - / - 마우스. 이러한 데이터는 allogen의 역할을 강조급성 피부 이식 거부 모델 EIC CD4 + T 세포.
이 꼬리 피부 이식 모델의 장점은 CD4 + T 세포의 기능 분석은 쉽게 항원 특이 CD4 + T 세포의 대체 전송하여 수행 될 수 있다는 것이다. 트랜스 제닉 마우스 ABM 9는 비 특정 CD4 + T 세포의 영향을받지 않고 활성화 및 인구의 표현형 동작을 묘사하는 이상적인 도구 여겨진다. 십삼일 (그림 3A-B) 내에서 마우스 - / - 2 × 10 4 항원 특이 ABM 세포의 이동은 Rag2의 IA의 BM12 이식의 거부 반응을 유발하기에 충분했다. 또, ABM 세포 분리하기 쉽고 Vα2Vβ8 TCR-체인 (도 3c)의 식을 사용하여 추적 될 수있다. / - - 마우스를 조사 하였다 IA의 BM12에서 사이토 카인의 ABM 세포의 증식 및 생산 Rag2 이식. ABM 세포 extensi를 확산eFluor670 희석 분석 (그림 3D)에 의해 결정 ABM 세포의 30 %는 PMA 자극 (그림 3E)에 IFN-γ를 생산되었습니다 Vely로.
종합적으로, 이들 데이터는 상대적으로 적은 동종 CD4 + T 세포가 최소 심한 병변을 가진 동종 T 세포의 분석을위한이 모델의 이상적인 렌더링 IA BM12의 피부 이식의 거부 반응을 유도하기 위하여 필요하다는 것을 보여준다.
동종 및 동계 꼬리 피부와 생쥐의 그림 1. 이식. (A) C57BL / 6 마우스는 동종 (IA BM12)와 동계 (IA의 B) 꼬리의 피부 (N = 5 그룹 당)에 이식했다. 사진은 7 일째에 붕대를 제거한 후 (오른쪽) 동종 이식 (왼쪽)와 syngrafts을 보여줍니다. (B) 점수와 (C)피부의 생존은 하루에 7 거부 또는 최종 모니터링 (100 일)의 날까지 접목. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
. 그림 2 타가 이식 생쥐에서 T 세포의 부재에서 허용하는 Rag2의 생존 -. / - IA BM12 - C57BL / 6에 이식 한 마우스의 피부 이식, CD3ε - / -와 Rag2 - / - 마우스 (N = 4-6 그룹 당) 거부 및 허용 이식의 그림입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
. 그림 3 항 IA BM12 특정 CD4 + T 세포는 증식 및 이식 거부시 IFN-γ를 생산 (A) 점수 및 IA BM12 꼬리 피부 Rag2에 이식 (B) 생존 -. / - 마우스 (N = 5)을 적응 2 × 10 4 항원 특이 ABM 세포로 전송. ABM 세포 증식의 형질 전환 ABM 생쥐의 림프절에서 격리 ABM 세포 (C) Vα2Vβ8 얼룩이. (D) eFluor670 희석 및 (E) IFN-γ 생산 PMA- . 입양 ABM의 셀 전송 (N = 5 마우스) 후 9 일에 마우스 - / - IA BM12 피부 이식 Rag2의 림프절에서 격리 ABM 세포를 자극 하려면 여기를 클릭하십시오이 그림의 더 큰 버전을 볼 수 있습니다.
| 이식 점수 | 기술 |
| 3 + | 더 빨강 지역없고 반짝이 블랙 스트라이프의 존재 |
| 2 + | 반짝이 블랙 스트라이프와 건조의 작은 빨간 영역, 손실의 외관 |
| 1 + | 큰 빨간 영역의 외관, 더 까만 줄무늬 없습니다 수축 |
| 0 | 거부 반응은 80 %의 괴사로 정의 |
표 1. 이식 점수 시스템. 이식과 거부의 모양은 케이트입니다꼬리와 지느러미 피부에 다른 머리 질감을 활용, 3 학년 gorized.
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Discussion
피부 이식은 거부하고 T 세포에 따라 허용 공부를위한 널리 사용되는 방법입니다. 피부 이식 모델이 확립 된 이후, 여러 가지 적응 및 변경 사항이 적용되었습니다. 설명 과정에서 IA BM12 꼬리 피부 이식은 마취 가스 (이소 플루오 란)를 사용하여 수행됩니다. 마취 가스의 사용은 이식 된 생쥐에 응력을 감소 실행 및 생쥐 복구 시간을 감소시킨다. 절차는 귀 또는 등쪽 피부 조직보다 말리는 꼬리 피부를 해결하기 위해 조직 접착제를 사용한다. 또한 그것은이 컬링을 줄이고 지느러미 절단 사이트의 꼬리 피부의 위치를 향상으로 가장자리를 절단 및 트리밍 전에 꼬리 피부를 평평하게하는 것이 중요합니다.
이식 거부 또는 수락을 평가하기 위해 그것은 TRA의 득점을 용이하게하기 위해 이식의 중간에 (C57BL / 6 마우스의 예) 검은 줄무늬와 꼬리의 피부를 준비해야합니다머리 질감의 차이에 따라 nsplants.
MHC 클래스 II IA의 BM12 분자의 돌연변이는 독점적으로 (같은 유전 적 배경) 면역과 면역 결핍 생쥐에서 CD4 + T 세포를 활성화한다. 한편 이것은 결과의 해석을 용이하게하지만, 다른 한편으로는 CD4 + T 세포에 대한 연구 방법을 제한한다. 다른 T 세포의 부분 집합, 다른 기증자로부터 꼬리 피부, 예를 들어,의 Balb / C 또는 DBA 마우스는 이식 할 수있는 등의 IA BM1 마우스와 다른 유전 적 배경을 포함하여 동일한 유전 적 배경에 T 세포 활성화를 확장합니다.
급성 거부 반응 연구에서, 우리는 MHC 클래스 II 홈과 마우스에서 장기 이식 거부 반응을 연구하는 동종 CD4 + T 세포의 활성화에서 자연적으로 발생하는 돌연변이의 혜택. C57BL / 6 마우스는 대부분의 연구의 USI와 일치 이식 후 14 일 이내에 IA BM12 피부 이식 거부NG IA BM12 피부는 15 ~ 20를 이식. 또 급성 거부 반응 모델은 광범위 유전자 결핍 마우스에서 CD4 + T 세포의 동종 가능성을 테스트하기 위해 사용된다. 실제로, IFN-γ - / - 마우스는 IA BM12 피부 이식 거부 (게시되지 않은 데이터 16)를 연기했다. 항체와 유사하게 지연 거부 15,17,18 차단의 관리에 의해 IFN-γ 블로킹. 이 자세 제시 및 내피 세포 (12 계)에 MHC 클래스 II 식을 시작하기에 IFN-γ의 핵심적인 역할을 나타냅니다. 퍼포가 결핍 된 마우스는 IA BM12 피부 이식 거부 (21)를 연기하지 않았기 때문에, 사이토 카인의 역할은 거부에 대한 더 중요한 것 같다. 실제로, IL-6 관리가 가능 IFN-γ 생산 15 downregulating에 의해, 장기간 이식 생존의 결과. 또한, 호중구는 IL-4가 결핍 된 쥐 19 IA BM12의 피부 이식의 거부 반응에 중요한 역할을하는 것 20 ABT-100 블록의 사이토 카인 분비를 지연 IA BM12의 이식 거부 관찰에 의해 강화된다. 면역 마우스 (게시되지 않은 데이터)의 항 CD3 항체 지연 IA BM12 피부 이식 거부의 관리. / - -와 Rag2 - / - 마우스는 최대 100 일 동안 동종 피부 이식을 받아 더욱, 우리는 T 세포 결핍 CD3ε는 것을 보여 주었다. 이 마우스의 허용 오차는 쉽게 되돌릴 수 / 면역 C57BL / 6 마우스의 CD4 + T 세포의 입양 전송에 의해 깨진. 전송 × 104 CD4 + T 세포 또는 항원 특이 ABM 세포는 하루에 14 정도 IA BM12 이식 거부 반응을 유발하기에 충분하다 2. 절연 Vα2Vβ8 양성 ABM 세포는하지만, 거부하기 전에 림프절의 광범위한 확산 및 IFN-γ 생산을 보여 주었다 거부 I-Abm12 표현에 의존했다피부 이식에 이온.
요약하면,이 마우스 모델은 거부 또는 허용하는 동안 낮은 T 세포 수의 활성화를 연구 할 수있는 훌륭한 방법입니다. 꼬리 - 피부 이식을 수행하기 쉽고, 심한 생리적 효과를 초래하지 않고 T 세포의 동종 반응을 연구하는 다른 유전 적 배경을 가진 마우스에 적용될 수있다. 또한,이 모델은 유도 또는 피부 이식 허용을 중단 화학 및 생물 학적 물질과 개입에 이상적입니다.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Betadine standard solution | Mundipharma | ||
| Cotton swab | Carl Roth GmbH | 31025060 | |
| Dafalgan , UPSA | Bristol Myers Squibb UPSA | ||
| Hansaplast finger strips | Beierdorf AG | REF.76861 | |
| Histoacryl tissue adhesive | Braun | REF.1050052 | |
| Leukotape classic , 2 cm x 10 m | BSN Medical SAS | REF.02204-00 | |
| PBS, Phosphate Buffered Saline, pH 7.4 | Invitrogen | 10010015 | GIBCO |
| Sterile gauze, 5 x 5 cm, 8 ply | MaiMed GmbH | 21010 | |
| Narrow pattern forceps | FST | 11003-12 | |
| Fine iris scissor curved | FST | 14095-11 | |
| Fine iris scissor | FST | 14094-11 | |
| Mayo scissors | FST | 14010-15 | |
| Artery scissors ball tip 11.5 cm | FST | 14080-11 | |
| Tissue forceps | FST | 11021-14 | |
| Surgical blade No. 20 | Swann-Morton LTD | 3006 | Carbon steel |
| Surgical blade handles | Swann-Morton LTD | ||
| Syringe, 1 ml | ARTSANA | Disposable | |
| Temgesic, buprenorphine | ESSEX Chemie AG | 0.3 mg/ml | |
| Tissue Culture dishes 10 cm, 60.1 cm2 | TPP | ||
| Vaseline | Vifor SA | ||
| Warm pad | Solis | Type 223 |
References
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