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13.8: Reparatur von Fehlpaarungen
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PROTOKOLLE

13.8: Reparatur von Fehlpaarungen

Überblick

Organismen sind in der Lage, Nukleotid-Fehlpaarungen, die während der DNA-Replikation auftreten, zu erkennen und zu reparieren. Dieser anspruchsvolle Prozess erfordert die Identifizierung des neuen Stranges und den Austausch der fehlerhaften Basen mit korrekten Nukleotide. Die Korrektur der Fehlpaarungen wird von mehreren Proteinen sowohl in Prokaryoten als auch in Eukaryoten koordiniert.

Die MMR-Proteinfamilie spielt eine Schlüsselrolle in der DNA-Mismatch-Reparatur

Das menschliche Genom hat mehr als 3 Milliarden Basenpaare DNA pro Zelle. Vor der Zellteilung muss diese riesige Menge an genetischer Information vervielfältigt werden. Trotz der Korrekturfähigkeit der DNA-Polymerase tritt etwa alle 1 Million Basenpaare ein Kopierfehler auf. Eine Art von Fehler ist die Fehlpaarung der Nukleotiden, zum Beispiel die Paarung von A mit G oder T mit C. Solche Fehlpaarungen werden von der MMR-Proteinfamilie erkannt und repariert. Diese Proteine wurden zuerst in den Bakterien Escherichia coli (E. coli) genauer beschrieben. Ähnliche Arten kommen aber in allen Prokaryoten und Eukaryoten vor.

Der Mutator S (MutS) leitet die Mismatch-Reparatur (MMR) ein, indem er die Fehlpaarung identifiziert und an sie bindet. Anschließend identifiziert MutL, welcher Strang die neue Kopie ist. Nur der neue Strang muss repariert werden, während der Matrizenstrang intakt bleiben muss. Wie kann die molekulare Maschinerie den neu synthetisierten DNA-Strang identifizieren?

Neu synthetisierte DNA-Stränge unterscheiden sich von ihrem Matrizenstrang

In vielen Organismen erhalten Cytosin-und Adeninbasen des neuen Stranges einige Zeit nach der Replikation eine Methylgruppe. Deshalb identifizieren sogenannte Mut-Proteine neue Stränge. Sie erkennen Sequenzen, die noch nicht methyliert sind. Außerdem ist es wahrscheinlicher, dass der neu synthetisierte Strang in Eukaryoten kleine Brüche, auch Strangbrüche genannt, aufweist. Die MMR-Proteine können so den fehlerhaften Strang identifizieren und ihn gezielt reparieren.

Nach der Identifizierung des neuen Stranges schneiden die Nukleaseenzyme die betroffene Region und schneiden die falschen Nukleotide aus. Als nächstes fügt die DNA-Polymerase die richtigen Nukleotide ein. Die DNA-Ligase verknüpft das Zucker-Phosphat-Rückgrat der DNA, wodurch der Mismatch-Reparaturprozess abgeschlossen wird.

Defekte im Mismatch-Reparaturmechanismus können Krebs auslösen

Das menschliche Homolog von MutS wird als Mutator S-Homolog 2 (MSH2) bezeichnet. Wenn die Funktion von MSH2 beeinträchtigt wird, werden Punktmutationen und Frameshift-Mutationen im gesamten Genom nicht mehr richtig repariert. Folglich haben Menschen, die eine einzige Kopie eines solchen beeinträchtigten MSH2 tragen, eine höhere Wahrscheinlichkeit, an Krebs zu erkranken.

Mutationen, die nicht repariert werden, treiben Adaption an

Würde es nicht besser sein, wenn die MMR nie eine Fehlpaarung übersehen würde? Auch niedrige Mutationsraten können ein Problem für einen Organismus darstellen. Mutationen tragen nämlich auch zur genetischen Variation in einer Population bei. Zum Beispiel kann ein freizügiges Mismatch-Reparatursystem in einem Bakterium zufällig zur Mutation eines Gens führen, das eine Antibiotikaresistenz verleiht, wodurch die Überlebens -und Reproduktionschancen der Bakterien in der Gegenwart von Antibiotika erhöht werden. Dies ist eine gute Nachricht für die Bakterienpopulation, aber eine schlechte Nachricht für Menschen, die zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten auf Antibiotika angewiesen sind.

Tatsächlich erlangen Staphylococcus aureus Arten zunehmend eine Multidrug-Resistenz, was bedeutet, dass wenige oder keine Antibiotika die Ausbreitung dieses Bakteriums in einem Patienten verhindern können. Infektionen mit multiresistenten Bakterien sind beim Menschen mit einer hohen Sterblichkeitsrate verbunden. Der weit verbreitete Einsatz von Antibiotika in der Tierproduktion und eine unangemessen verkürzte Verabreichung von Antibiotika tragen zur Entstehung multiresistenter Bakterien bei.


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